阻断OPTN抑制树突细胞功能缓解类风湿性关节炎的分子机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by extensive synovitis, which has been the primary cause of physical disability. At present, although a large amount of approved drugs could suppress inflammation and delay the progress of RA, they are unable to completely cure the damaged joints. Therefore, it is urgent to explore the underlying mechanism of RA to promote the discovery of the novel drugs. Our previous study found that the expression of OPTN was increased in both PBMCs of RA patients and synovial cells from CIA mice. Additionally, knockout of Optn gene could obviously ameliorate the clinical symptoms of CIA mice by reducing inflammatory T cells, which was related to STAT3-mediated inhibition of dendritic cell maturation. Based on these results, this study will further identify the role of OPTN in RA and elucidate the molecular mechanism of STAT3-IL-10/TGF-β positive feedback loop in OPTN-mediated dendritic cell maturation. This study will also determine the potential of OPTN as novel therapeutic target for RA. This research will reveal the critical role of OPTN in RA, identify the new biological function of OPTN-mediated dendritic cell maturation in RA pathogenesis, and provide the new strategies for designing and discovering novel drugs of RA targeting OPTN.

类风湿性关节炎（RA）是以滑膜组织炎性为特征的慢性自身免疫性疾病，是肢体致残的主要因素之一。目前，临床药物主要作用为抑制炎症，仅可延缓RA进程，故亟需研究RA发病机制进而推动新型有效药物的发现。我们前期发现RA患者PBMC和CIA小鼠滑膜细胞中OPTN表达显著增加，而Optn基因敲除可显著缓解CIA小鼠临床症状，减少炎性T细胞，此作用可能与STAT3激活抑制树突细胞成熟相关。因此，本课题将进一步明确OPTN在RA中扮演的角色，阐明OPTN调控STAT3抑制树突细胞成熟的分子机制，发现STAT3-IL-10/TGF-β正反馈环路在此效应中的分子过程，以及OPTN作为RA新型治疗靶点的可能性。通过本课题的研究，不仅将明确OPTN蛋白在RA发生发展中的作用，还将揭示OPTN介导树突细胞成熟在RA中的全新生物学功能，并为将OPTN作为药物靶点，设计与发现新型RA治疗药物提供理论依据。

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎症、关节增生为主要特征的慢性自身免疫性疾病，是我国肢体致残的首要因素。目前，临床主要通过抑制炎症反应来延缓RA进程，但仍无法重塑关节滑膜的免疫微环境，因此对关节损伤无修复作用。越来越多研究发现，RA的发生发展与多种免疫细胞如树突状细胞、T细胞相关，但其具体机制尚不明确。自噬受体Optineurin（OPTN）蛋白能通过多种途径调控免疫反应，在免疫相关疾病如克罗恩病和佩吉特骨病中扮演重要的角色。尽管如此，OPTN在RA发生发展中的作用并不清楚，且其对RA免疫反应的调控作用也有待进一步阐明。. 在这项研究中，我们发现敲除Optn可有效缓解RA小鼠的疾病进展，并抑制T细胞和树突状细胞激活，提示OPTN参与RA发生发展过程。进一步，通过构建树突状细胞特异性敲除Optn的转基因小鼠，我们发现树突状细胞特异性缺失Optn也能够阻碍RA进展，且该作用与树突状细胞激活受抑制相关。机制研究显示，OPTN缺失促进了IL10介导的STAT3激活，进而促进STAT3对Il10的转录调控作用，最终形成IL10-STAT3-IL10正反馈信号通路，抑制树突状细胞成熟，而不依赖于其自身的自噬和泛素结合功能。不仅如此，阻断OPTN也可能通过诱导趋化因子受体CCR7的泛素化降解进而抑制树突状细胞迁移。在此基础上，本项目基于OPTN筛选获得OPTN的潜在降解剂SSD，发现小分子化合物SSD可通过抑制OPTN表达阻碍树突状细胞成熟和迁移，进而发挥治疗RA的作用。通过本项目的研究，我们首次明确了OPTN通过调控树突状细胞功能在RA发生发展中的关键作用，阐明OPTN介导树突状细胞成熟、迁移及类风湿性关节炎的全新生物学功能和分子机制，有利于推动RA的临床治疗和新型有效药物的发现。