IL-6/STAT3通路双重抑制剂的发现及抗肿瘤药物设计

Aberrant activation of the signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 occurs in many human tumors. Constitutive STAT3 activity induces specific target genes that stimulate cell proliferation, prevent apoptosis, promote angiogenesis and facilitate tumor immune evasion. Thus, STAT3 is an attractive molecular target for the development of novel cancer therapeutics..In our lab, we have recently found novel chemicals AN1 that not only inhibit LPS-induced IL-6 expression but also inhibit STAT3 phosphorylation. These compounds exhibited excellent bioproperties in vitro against cancer cell. We propose that this dual modulation on IL-6/STAT3 may provide a better therapeutic strategy for cancer..In this project, a series of small molecule STAT3 inhibitors originally derived from our lead compound AN1 will be synthesized and evaluated. Our attention will be focused on chemical structures, mechanisms of action and structure-activity relationships.

信号转导子与转录活化子3( STAT3 )是近年来抗肿瘤药物开发的重要靶点。在我们前期以姜黄素为先导物的抗炎、抗肿瘤药物筛选中，发现姜黄素类似物AN1不但可强烈抑制炎症因子IL-6产生，而且可高效抑制STAT3的磷酸化从而发挥抗肿瘤作用。这种新颖双重抑制IL-6/STAT3通路的抑制剂，预示着通过STAT3的抗肿瘤药物设计可能拥有一种新的思路。同时，为这一新的思路提供了很好的先导物。本课题中，将以STAT3为靶标，化合物AN1为新的先导物，从IL-6表达抑制的大量前期工作入手，分析定量构效关系、构建3D药效团模型，设计、建立IL-6表达抑制的类似物结构库。进一步，在这个结构库中，通过计算机辅助分子对接，虚拟筛选可以结合并抑制STAT3的化合物。研究其体内外活性及机制，以期得到我国自主知识产权的药效佳、双重抑制IL-6/STAT3通路的抗肿瘤候选药物，为抗肿瘤药物设计提供新机制、靶点和方向。

信号转导子与转录活化子3( STAT3 )是近年来抗肿瘤药物开发的重要靶点。在我们前期以姜黄素为先导物的抗炎、抗肿瘤药物筛选中，发现姜黄素类似物AN1不但可强烈抑制炎症因子IL-6产生，而且可高效抑制STAT3的磷酸化从而发挥抗肿瘤作用。这种新颖双重抑制IL-6/STAT3通路的抑制剂，预示着通过STAT3的抗肿瘤药物设计可能拥有一种新的思路。同时，为这一新的思路提供了很好的先导物。本项目，以STAT3为靶标，化合物AN1为新的先导物，从IL-6表达抑制的大量前期工作入手，分析定量构效关系、构建3D药效团模型，设计、建立IL-6表达抑制的类似物结构库。进一步，在这个结构库中，通过计算机辅助分子对接，虚拟筛选可以结合并抑制STAT3的化合物。最终以AN1及已报道的姜黄素类STAT3小分子抑制为先导化合物，合成了30个AN1类似物。对合成的化合物进行了体内外的抗炎和抗肿瘤活性研究，筛选出一批双重抑制IL-6/STAT3发挥抗肿瘤活性的AN1类似物。其中L44H37、L49H37和L49H8是最具开发前景三个化合物。MTT试验显示，它可以有效抑制多种肿瘤细胞的增殖及集落形成，其IC50为0.5-5μM；体内对人胰腺癌细胞药效学实验发现，它可以有效抑制人胰腺癌生长，抑制效果甚至强于靶向药物Erlotinib。与Erlotinib、Trametinib联合使用具有协同作用，二者联用可以明显提高抑制肿瘤生长的效果。截止目前，本项目共发表SCI 论文6 篇，合计影响因子28.8，其中影响因子大于10.0 的论文1 篇；大于5.0的1篇。申请国内发明专利3 项，授权2 项。得到我国自主知识产权的药效佳、双重抑制IL-6/STAT3通路的抗肿瘤候选药物3个，为抗肿瘤药物设计提供了新机制、靶点和方向。对于具有开发前景的化合物，我们也会积极开展临床前和毒理研究，力争从新作用机制的筛选药物中开发出具有我国自主知识产权的一类新药。