抗细菌生物被膜活性的YycG组氨酸激酶小分子抑制剂的设计与合成

细菌生物被膜疾病发病率很高而且极难治疗，原因是细菌生物被膜对大多数抗生素有极强的耐药性，因此，相关药物的研发要求极为迫切。由于实现了从基因水平阐明细菌生物被膜的形成机制，使得有针对性地设计与合成酶调控物以抑制生物被膜形成成为可能。YycG组胺酸激酶作为细菌双组分信号转导系统中调控生物被膜形成的重要酶蛋白，是抗生物被膜药物研发的理想靶点。本课题组通过对抑制YycG活性的化合物的结构分析，选择不同的化合物母核和活性基团，利用活性基团拼接、生物电子等排等药物分子设计原理，设计合成结构新颖的小分子化合物，并开展生物活性筛选工作。探索抑制剂和靶点之间的相互作用，研究不同化合物结构及理化特性对抗细菌生物被膜活性的影响，总结此类抑制剂的构效关系，同时对合成过程中的关键化学反应进行创新。为研发高效抗生物被膜药物奠定坚实的科学基础。

细菌生物被膜疾病发病率高且极难治疗，原因是生物被膜对抗生素有极强的耐药性，因此，相关新药的研发要求极为迫切。从基因水平阐明细菌生物被膜的形成机制的实现，使得针对性地设计与合成酶调控物以抑制生物被膜形成成为可能。作为细菌双组分转导系统中调控生物被膜形成的重要酶蛋白，组氨酸激酶YycG成为抗生物被膜药物研发的理想靶点。1）本课题组通过对抑制YycG活性的化合物的结构分析，选择不同的化合物母核和活性基团，利用活性基团拼接、生物电子等排等药物分子设计原理，设计合成了几类结构新颖的小分子化合物，并开展了生物活性筛选工作。探索抑制剂和靶点之间的相互作用，研究了不同化合物结构及理化特性对抗生物被膜活性的影响，总结出此类抑制剂的构效关系为进一步研发高效抗生物被膜药物奠定了坚实的科学基础。2）为提高目标药物活性分子衍生物的合成便捷性和效率，我们对合成过程中一些关键化学反应进行了创新：构建了水相或无溶剂条件下、无配体、一锅法合成杂环化合物等多个绿色高效反应体系，该催化反应体系的特点是操作简单，环境友好，在药物制备领域具有应用价值。