Elabela/APJ系统在心力衰竭中调控机制研究

Elabela (ELA) is a recently discovered short peptide hormone which activates apelin receptor (APJ), a kind of orphan G protein-coupled receptor. Apelin is first identified ligand of APJ. Decades of investigations suggest that apelinergic signaling involves in cardiovascular system through enhancing contraction of cardiac cells and relaxation of resistant vessels. Our ongoing study shows that ELA inhibits cAMP production and induces APJ internalization, increases intracellular calcium mobilization and activates the phosphorylation of ERK, which displays the same effects as that of apelin. Moreover, ELA induces relaxation of mice aorta in both of endothelium-dependent and independent manners, which is different from that of apelin. Here we present the scientific hypothesis: 1) ELA enhances myocardial contraction at cellular level. 2) ELA improves heart function through reduction of cardiac after-load, increasing of cardiac output, enhancement of angiogenesis in ischemia area at animal level. 3) APJ shares 30% homology to angiotensin receptor type 1. ELA-APJ system may crosstalk with RAAS system, participating in regulation of heart failure. The research may provide novel therapeutic target on heart failure in the future.

Elabela (ELA)是新近发现的一种短肽激素，与apelin一样是孤立G蛋白偶联受体 (APJ)的有效配体。既往研究已显示apelin能够增强心肌收缩力、扩张阻力血管。笔者前期研究不仅提示ELA与apelin类似，能够作用于APJ受体，激活下游分子信号通路；还展现出ELA与apelin不同之处，即apelin呈内皮依赖性扩张血管，而ELA发挥内皮依赖或非内皮依赖性扩血管效应。且ELA能够促进人脐静脉内皮细胞形成血管样结构。本课题拟从基础及临床实验探讨ELA/APJ系统在心力衰竭发生、发展过程中调控作用：1）在细胞水平，增强心肌细胞收缩力；2）在体水平，扩张阻力血管，降低心脏后负荷，增加心输出量及心脏指数；3）促进缺血心肌组织血管新生，改善心肌缺血程度，限制心肌梗死面积；4）与肾素-血管紧张素-醛固酮系统存在交互作用。本研究为未来心衰治疗提供新的干预和治疗靶点。

本项目从基础及临床试验二部分探讨了一种新发现的apelin受体激动剂-短肽激素Elabela（apela）对心力衰竭小鼠模型心、肾功能的影响及参与机制，以及慢性心力衰竭患者血清/血浆内源性Elabela水平用于心衰严重程度的判断及评判并发肾功能不全严重程度的临床应用价值。.基础实验结果显示：Elabela能够诱导人转基因胚胎干细胞向心肌细胞分化，功能分析显示分化得到的心肌细胞对血管活性药物具有正性及负性频率效应。外源性Elabela对急性心肌梗死小鼠模型干预能够改善第2，4周时小鼠的心脏及肾脏功能，与对照组比较，免疫组织化学结果显示心脏纤维化及心肌细胞凋亡程度减轻，心脏梗死区域CD31表达增强；Elabela干预组小鼠肾脏细胞凋亡程度减轻及髓过氧化物（MPO）表达下降。提示外源性Elabela可能通过抑制心肌纤维化、减少心肌细胞凋亡、促进梗死部分血管新生等多种机制改善心功能；可能通过减少肾脏细胞凋亡、减轻肾脏局部炎症反应而发挥肾功能保护作用。.临床试验对62例慢性心力衰竭患者研究显示，随纽约心功能分级（NYHA）心功能分级增高，慢性心力衰竭患者血浆Elabela表达明显增高，血浆Elabela有可能成为判断心力衰竭严重程度的生物标志物。进一步对89例伴有或不伴有肾功能不全的慢性心力衰竭患者研究显示，随着心衰患者肾功能不全的发生，血清Elabela水平逐步增高，提示内源性Elabela水平均可作为评估心衰患者早期发生肾功能不全的生物标志物。