IFN-γ依赖/非依赖途径在RSV感染后气道慢性炎症中的作用和机制研究

支气管哮喘(asthma)是儿童时期最常见气道慢性炎症性疾病之一，其特点表现为炎症和喘息。持续性喘息在婴幼儿喘息中最常见，与呼吸道病毒感染密切相关。RSV是引起婴幼儿喘息最常见病毒病原，目前研究发现RSV感染住院患儿50%可诱发反复喘息至11岁或更久，且与哮喘、COPD等气道慢性炎症性疾病的发生密切相关，但有关RSV诱发的气道慢性炎症的机制尚不清楚。本研究以RSV感染小鼠和IFN-γ基因敲除鼠为动物模型，以IFN-γ在气道炎症形成中的作用为切入点，以Q-PCR、RNAi及体积描述计法等为研究方法，探讨RSV感染诱导的IFN-γ对肺巨噬细胞始动效应在气道慢性炎症中的作用，以及RSV感染IFN-γ基因敲除鼠后TSLP等对气道T细胞亚群的变化对气道慢性炎症形成的影响，以期阐明IFN-γ依赖/非依赖途径在RSV诱发气道慢性炎症中的可能分子机制，将为病毒诱发气道慢性炎症性疾病防治提供新的研究靶点。

支气管哮喘(asthma)是儿童时期最常见气道慢性炎症性疾病之一，其特点表现为炎症和喘息。持续性喘息在婴幼儿喘息中最常见，与呼吸道病毒感染密切相关。RSV是引起婴幼儿喘息最常见病毒病原，目前研究发现RSV感染住院患儿50%可诱发反复喘息至11岁或更久，且与哮喘、COPD等气道慢性炎症性疾病的发生密切相关，但有关RSV诱发的气道慢性炎症的机制尚不清楚。（1）本课题通过RSV感染BALB/c小鼠，证实IFN-γ参与了RSV感染后急性期气道炎症和气道高反应的形成；进一步研究显示RSV 感染后，SARM 的下调导致了TRIF 的上调，使IFN-γ 过度表达，诱导了气道炎症及AHR 产生，揭示了RSV感染后TLRs-SARM-TRIF是参与IFN-γ产生的机制之一，提示SARM 可能成为抗RSV 的治疗靶点。（2）本课题通过RSV感染裸鼠，证实IFN-γ非依赖途径在RSV感染后急性期的作用及机制，MMP-12可不依赖于IFN-γ，进而介导部分气道炎症及AHR，且IFN-γ和MMP-12均受控于TLRs-SARM-TRIF信号通路，揭示TLRs信号通路与肺部MMPs之间错综复杂的关系，提示SARM-TRIF-MMP-12可作为防治RSV感染的潜在干预靶点。（3）本课题在RSV感染BALB/c小鼠中，证实IFN-γ非依赖途径在RSV感染后气道慢性炎症和气道高反应中的作用及相关机制：1）RSV感染后期升高的Th2类细胞因子，如IL-4, IL-5, IL-13, TSLP等可参与气道慢性炎症和气道高反应的形成，在RSV感染过程中存在Th1/Th2类反应的平衡，针对Th1/Th2类反应平衡的调控亦可能成为控制RSV感染后气道慢性炎症和气道高反应的干预靶点；2）NGF等神经因素亦参与RSV感染后期气道慢性炎症和气道高反应的形成，Th2类细胞因子、NGF均可被白藜芦醇（resveratrol）调节，进而说明免疫-神经调控可能存在TLRs-TRIF共同上游通路，免疫-神经调控相互作用调节RSV感染后气道疾病。本课题研究阐明IFN-γ依赖/非依赖途径在RSV诱发气道慢性炎症中的可能分子机制，为病毒诱发气道慢性炎症性疾病的防治提供新的研究思路和干预靶点。本课题相关研究成果发表SCI论著6篇，CSCD核心论著1篇。培养硕士研究生4名，其中2名获重庆医科大学优秀硕士论文；培养博士研究生2名。