特异micoRNAs与Lin28B的相互调控促进黑色素瘤发展的机制研究

It has been increasingly recognized that microRNAs (miRNAs) are often dysregulated in human malignancies and can function as oncogenes or tumor-suppressors. However, the potential roles of miRNAs are largely unexplored in melanoma, one of the most aggressive human cancers. We systematically profiled miRNA expression in human melanocytes and melanoma cells and identified the prominent function of miR-125a-5p in suppressing melanoma growth in vivo. Mechanistically, we discovered that Lin28B is a potential target of miR-125a-5p. More importantly, our preliminary results suggest that Lin28B is highly expressed in a subset of melanoma patients and is required for melanoma progression. Therefore, we propose current study to further determine the role of Lin28B in the microRNA regulatory axis of melanoma. In addition, we will investigate the molecular mechanisms by which Lin28B promotes melanoma tumor growth. These studies will facilitate our understanding of miRNAs in the pathogenesis of melanoma, and establish miR-125a-5p/Lin28B pathway as a candidate target for treating melanoma patients.

microRNA作为致癌或抑癌基因在肿瘤发展中的重要作用越来越得到共识，但在恶性黑色素瘤中的功能尚未研究透彻。为探索调控黑色素瘤的特异miRNA，我们利用miRNA microfluidic array系统地检测了人体正常黑色素细胞与黑色素肿瘤细胞中miRNA的变化，发现了8个miRNA在多种黑色素肿瘤细胞中显著降低；其中miR-125a-5p在黑色素瘤中的作用目前尚不清楚，预实验显示过量表达miR-125a-5p可抑制黑色素瘤在小鼠体内的生长。我们确定了miR-125a-5p降低Lin28B基因表达，而且证明了Lin28B对黑色素瘤的生长非常重要。本项目将进一步研究miRNA与Lin28B在恶性黑色素瘤中的相互调控，同时理解Lin28B促进黑色素瘤发展的分子机制。这些研究将增加我们对黑色素肿瘤中miRNA功能的认识，从而建立以miR-125a-5p/Lin28B通路为分子靶点的理论基础。

microRNA 作为致癌或抑癌基因在肿瘤发生发展中的重要作用越来越得到共识，但microRNA及其调控通路在恶性黑色素瘤中的功能尚未研究透彻。为探索调控黑色素瘤的特异miRNA，我们利用miRNA microfluidic array 系统地检测了人体正常黑色素细胞与黑色素肿瘤细胞中miRNA 的变化， 发现了8 个miRNA 在多种黑色素肿瘤细胞中显著降低；我们聚焦miR-125a-5p 在黑色素瘤中的作用，发现过量表达miR-125a-5p 可抑制黑色素瘤体内外的生长。我们确定了miR-125a-5p 的下游靶基因Lin28B ，而且证明了Lin28B 在黑色素瘤中过量表达、对黑色素瘤的生长非常重要。进一步研究揭示了Lin28B 调节let-7家族miRNA表达和TGF-beta通路促进黑色素瘤发展的分子机制，明确了miRNA 与Lin28B 在恶性黑色素瘤中的相互调控关系。这些研究增加了我们对黑色素肿瘤中miRNA 功能的认识，发现了Lin28B是黑色素瘤新的致癌基因，建立了以miR-125a-5p/Lin28B/TGF-beta通路为分子靶点的理论基础。