力学调控的心肌纤维化组织芯片仿生构建及纤维化逆转研究

Myocardial fibrosis, as the main pathological feature of cardiovascular diseases, has been one of the major therapeutic targets for the treatment of cardiovascular diseases. With the development of regenerative medicine, stem cell therapy is becoming a hotspot in the field of cardiac fibrosis reversal, and the fate of stem cell is closely related to the mechanical properties of biomaterials. However, the influence of biomaterials' mechanical properties on reversing myocardial fibrosis by stem cells remain elusive. In this project, collagen/alginate composite hydrogels with different mechanical properties will be prepared, which are combined with the biomimetic structures of plant trichome to construct mechanical regulated myocardial fibrosis chip. Further studies are performed to uncover the impact of biomaterials' mechanical properties on reversing myocardial fibrosis by stem cells. The molecular mechanism of the reversal of myocardial fibrosis by the paracrine effect of stem cells under the regulation of matrix stiffness is also investigated. We expect that this research will offer a reliable platform for the reversal of cardiac fibrosis and provide useful references for stem cell therapy of cardiovascular disease.

心肌纤维化是众多心血管疾病的一种主要病理结构特征，其调控及逆转是心血管疾病防治研究的关键问题之一。基于可注射生物材料的干细胞疗法是心肌纤维化逆转研究的热点，而干细胞命运与生物材料的力学性质密切相关。但是，目前有关生物材料的力学性质在干细胞逆转心肌纤维化中的作用仍不清楚。本项目拟通过制备不同力学性质的胶原/海藻酸盐复合水凝胶并结合植物表皮毛仿生结构应用，构建力学调控的纤维化心肌组织芯片；研究生物材料的力学性质影响干细胞逆转心肌纤维化的规律；探索基质刚度调控下干细胞旁分泌作用逆转心肌纤维化的分子生物学机制。研究结果将为心肌纤维化逆转研究提供可靠平台，为心血管疾病的干细胞治疗提供新的力学生物学参考。

在世界范围内，纤维化是许多疾病致残致死的主要原因，纤维化可发生于多种器官，其主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类生命和健康。纤维化过程中，组织及细胞的生物力学微环境发生显著变化，包括组织刚度显著升高，成纤维细胞形态发生显著变化。但是，目前有关基质刚度和细胞形状等生物力学及生物物理因素对纤维化效应细胞（如心肌成纤维细胞）表型转化的影响规律和作用机制尚不清楚，有待进一步研究。基于此，本项目主要研究内容如下:① 系统研究了植物表皮毛抓手状的结构特征，并对其进行仿生重构，制备高通量、模块化、可操控载细胞微凝胶的仿生结构阵列。② 结合基质刚度原位可调的胶原/海藻酸盐复合水凝胶，构建了不同程度纤维化微组织芯片。③ 在系统调研和综述纤维化进程中的静态及动态生物力学特征的基础上，研究了基质刚度对纤维化的影响规律，发现基质刚度可通过AT1R、YAP等关键蛋白分子将力学信号转换为化学信号，促进纤维化的发生发展。④ 探索了三维微环境中细胞形态对成纤维细胞表型转化的影响规律及关键作用机制，发现Integrin β1在细胞形状调控成纤维细胞响应基质刚度中发挥重要作用。项目研究结果对组织器官芯片的仿生构建及生物材料组织工程领域的应用具有促进意义，可为纤维化力学生物学机制探索及纤维化相关疾病的防治研究提供重要支撑。