激肽释放酶-激肽系统介导血管紧张素转化酶抑制剂对骨质疏松的作用

The effect of antihypertensive drugs on osteoporosis got more research interests in the past few years. Previous study showed that ACE inhibitor increased bone loss in elder Chinese, however, ARB had no significant effect on bone loss, which suggested that the effect of ACE inhibitors on bone loss may not through the traditional renin angiotensin system. Besides working on renin angiotensin system, ACE also had effect on kinin kallikrein system by degrading bradykinin. It was reported that bradykinin can increase bone resorption, which suggested that ACE inhibitor may through KKS to perform its effect on osteoporosis. In this study, we perform animal experiment to investigate ACE inhibitor plus bradykinin inhibitor on bone loss to clarify the mechanism of ACE inhibitors on osteoporosis.

抗高血压药物对骨质疏松的作用越来越受到研究者的重视。前期的研究显示，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能够促进骨丢失，而血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)对骨丢失没有显著作用，这提示我们，ACEI对骨质疏松的作用可能不是通过经典的肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system,RAS)来实现的。除了作用于经典的RAS，血管紧张素转化酶还能够作用于激肽释放酶－激肽系统(kinin kallikrein system,KKS)，降解缓激肽(bradykinin, BK)发挥生物学效应。既往研究显示，BK能够促进骨吸收。这提示我们ACEI对骨质疏松的作用可能是通过KKS实现的。本课题通过动物试验，研究ACEI结合缓激肽受体拮抗剂对骨丢失的作用，来阐明ACEI对骨质疏松的作用机制。

本课题研究了血管紧张素转化酶抑制剂对骨质疏松的作用。在前期工作的基础上，我们分析了血管紧张素转化酶I/D基因多态性，血清ACE活性与中国老年人骨密度和骨丢失的关系。研究结果发现ACE I/D基因多态性，血清ACE活性和中国老年人骨密度和骨丢失没有关系。这提示我们，除了经典的肾素-血管紧张素系统，还存在其他的通路介导了ACEI对骨质疏松的作用。在前期工作的基础上，我们推测血管紧张素转化酶抑制剂对骨质疏松的作用可能是通过激肽释放酶－激肽系统实现的。.在动物实验中，我们发现ACEI能够降低大鼠血清血管紧张素II浓度，提高血清缓激肽浓度，同时提高骨转化率。在雄性大鼠，服用ACEI能够降低血管紧张素II浓度，增加BK浓度，DPD/Cr和OC浓度升高提示骨转化增强。服用BK受体阻断剂后，BK浓度下降，破骨细胞活性收到抑制，BV/TV和松质骨骨密度增高。在雌性大鼠，服用ACEI能够降低血管紧张素II浓度，增加BK浓度，DPD/Cr和OC浓度升高提示骨转化增强。服用BK受体阻断剂后，血管紧张素II浓度升高，成骨细胞活性收到抑制，BV/TV和松质骨骨密度增高。该结果提示在不同性别的大鼠，ACEI对骨密度的作用途径可能不同，这需要进一步的研究。本研究的结果显示，ACEI的使用能够增加骨密度，同时使用BK受体拮抗剂能够进一步的提高骨密度，同时，研究结果提示在不同性别的大鼠，其对骨密度的作用途径不一样。该结果与本研究的最初假设不一致。