磺脲类药物治疗2型糖尿病的药物遗传学研究

本项目旨在研究治疗2型糖尿病所应用的磺脲类药物的药物遗传学，其意义在于为临床合理用药创造更科学的条件。研究对象为800例经随机双盲多中心临床试验入选的应用磺脲类药物的2型糖尿病患者，根据本实验室前期工作筛查到的CYP2C9突变以及筛查的存在突变的候选基因，以及当前国际上热门糖尿病候选基因，在磺脲类药物的药代动力学和药效动力学方面拟定的候选基因包括CYP2C9, IRS1, KCNJ11, TCF7L2, ABCC8, TNF1α等约20个基因，拟定选取30余个SNP突变位点作为靶位点。本研究拟解决的问题即明确不同2型糖尿病患者对磺脲类药物出现药物不良反应或治疗不缓解的是否与上述基因突变相关。

本研究依托格列本脲队列研究收集到的800例2型糖尿病患者，进行磺脲类药物遗传学研究。针对热点基因CYP2C9进行基因测序后发现了四个多态性位点。通过飞行质谱法进行候选SNP位点分型以评价基因型和疗效的关系，发现在中国汉族人群中与磺脲类药物疗效相关性有显著性差异的位点共5个，包括CDKN2A/CDKN2B基因的rs10811661位点，PAX4基因的rs10229583位点，MTNR1B基因的rs10830961和rs10830963位点，CDC123/CAMKID基因的rs12779790位点；但这几个SNP位点不同基因型患者基线特征没有显著性差异。进一步采用自定义芯片技术进行SNP位点分型，并用时间飞行质谱法进行SNP位点验证，完善基因分型与格列本脲的疗效相关性分析，结果显示8个SNP位点呈现显著相关性，分别为rs13306198位于APOB基因，rs3856806位于PPARG基因，rs683369位于SLC22A1基因， rs17685位于POR基因， rs1800545位于ADRA2A基因，rs1800038位于ADRA2A基因，rs8023604位于SLC28A2基因，rs2242046位于SLC28A1基因。之后又进行了基因分型与格列本脲治疗中低血糖发生率的相关性分析，结果显示CHST2基因的rs3755739位点和rs4683739位点，ALDH2基因的rs886205位点和RGS4 基因的rs7515900位点与低血糖发生率增加有相关性。但进一步的临床表型基线分析中并未发现统计学差异。总之，本研究验证了一些候选基因突变与中国汉族2型糖尿病患者应用格列本脲治疗的疗效存在相关性，又通过芯片技术和飞行质谱法发现并验证了一些新的基因突变与与中国汉族2型糖尿病患者应用格列本脲治疗的疗效或低血糖的发生存在相关性，是本研究的主要研究成果。但是，可能由于样本量不大的缘故，没有发现这些基因突变对临床表型的影响，在今后的研究中，需要进一步扩大样本量进行验证研究。