ALDH2在高血糖影响缺血性心肌损伤中的作用及其机制

急性心肌梗死（AMI）患者高血糖发生率高达25%-50%，且出现高血糖者心肌坏死面积显著大于血糖正常者，近、远期不良预后显著增加，其关键分子机制尚有待阐明。新近研究发现，线粒体乙醛脱氢酶2 (ALDH2)在心肌保护中起关键作用。且本课题组前期实验发现高糖环境可显著抑制心肌细胞线粒体ALDH2酶活性。因此，本研究拟从细胞和整体水平，利用基因过表达、RNA干扰、基因敲除等分子和细胞生物学技术，全面深入探讨ALDH2在高血糖影响缺血性心肌损伤机制中的作用、高血糖抑制ALDH2的可能机制（转录抑制及翻译后O-GlcNAc修饰）以及ALDH2影响AMI的分子机制。目前，国内外尚未见此方面研究发表。本课题的开展将有助于更深刻的认识高血糖加重AMI心肌损害、造成不良预后的机制，为实现AMI后心肌坏死最小化和心脏修复最优化，发现关键靶点、改进防治策略、改善预后提供科学理论依据

急性心肌梗死（ AMI）患者高血糖发生率高达 25%-50%，且出现高血糖者心肌坏死面积显著大于血糖正常者，近、远期不良预后显著增加。有研究表明在心梗中高血糖通过加重氧化应激、炎症反应、心肌凋亡等机制加重心肌损伤。但是高血糖加重心梗导致的心肌损伤的确切机制尚不明确。高糖通过己糖胺途径可以引起还原末端的N-乙酰氨基半乳糖与肽链中的丝/苏氨酸羟基上氧原子（O）以α-糖苷键相连，即蛋白质翻译后O-糖基化修饰。蛋白分子的O-糖基化修饰影响着蛋白的功能。如今已有500多种分布于胞核、胞质、线粒体的蛋白被证实存在O-糖基化修饰，并发挥着重要功能。新近研究发现，线粒体乙醛脱氢酶2 (ALDH2)在心肌保护中起关键作用。且本课题组前期实验发现高糖环境可显著抑制心肌细胞线粒体 ALDH2 酶活性。ALDH2的氨基酸序列中存在O-糖基化糖链的丝/苏氨酸结合位点。高血糖是否引起ALDH2的O-糖基化修饰并引起ALDH2的活性改变，加重氧化应激、炎症反应、心肌凋亡等，最终加剧心梗引起的心肌损伤尚没有研究。在上述理论的基础上，本研究在动物实验上建立大鼠缺血再灌注损伤模型、在细胞实验上建立心肌细胞缺氧/复氧模型，并给以高糖处理。动物模型中检测心肌梗死面积、心功能、心肌凋亡指数评价心肌损伤程度，心肌组织中检测ALDH2 O-糖基化修饰情况和ALDH2活性变化情况。细胞模型中验证ALDH2 O-糖基化修饰变化和ALDH2活性改变之间的关系，并找到ALDH2 O-糖基化修饰影响心肌损伤的机制。研究结果发现心肌梗死过程中，高糖增加ALDH2 O-糖基化修饰水平，导致ALDH2活性降低，进而加重心肌细胞氧化应激水平和凋亡水平，加重心肌损伤。抑制ALDH2 O-糖基化修饰和改善ALDH2活性可以降低这一心肌损伤。本研究结果将为阐明高血糖加剧心肌缺血再灌注损伤机制提供新的理论依据，为改善高血糖病人的预后提供新的治疗靶点。