多参数的辐射生物剂量估算新方法研究

After a large-scale radiological incident, an accurate, rapid biodosimetry is the basis of the rapid radiation triage for the exposed wounded. There are obvious drawbacks not only in the dose-response and time-response, but also in the rapidness. Moreover, they are only appropriate for the homogeneous total-body irradiation (TBI). However, most accidental irradiations involve non-homogenous partial-body irradiation (PBI) exposures. Therefore, the study on the dose assessment based on multiple parameters (the panel of markers) has drawn increasing attention. Because of its simple, rapid, high throughput, minimally invasive, etc., the biological dosimeter based on metabolomics has become a research hotspot of radiobiology. Our previous reports showed that ionizing radiation was pleiotropic and could trigger a complicated series of molecular response involving many metabolic pathways and the combination of multiple markers could achieve the radiation dose estimation for the early radiation injury. Based on the previous researches, the cancer patients with radiation therapy are used as the alternative radiation wounded. And then the study on the new biological dose estimation method with multiple parameters is carried out based on metabolomics, which is from animal to clinical patients, from TBI to PBI. The implementation of the project will provide experimental evidence and theoretical guidance for the development of rapid, accurate new radiation biodosimetry applied in the early radiation injury.

大规模核事故发生后，快速、准确的生物剂量估算方法是实现伤员快速筛分的基础。传统的生物剂量估算方法，无论在剂量、时间响应范围还是在快速分析方面均存在明显不足。此外，它们适用分布比较均匀的全身照射(TBI)，而事故性照射多为不均匀局部照射(PBI)。因此，基于多参数（即标志物组合）的辐射剂量估算研究越来越引起人们的关注。由于其快速、高通量、微创等特点，发展基于代谢组学的生物剂量计已成为放射生物学领域的研究热点之一。前期研究工作表明，电离辐射生物效应具有多效性，可引起一系列相关代谢通路的生物分子响应，通过多个标志物的有效组合可实现辐射损伤早期生物剂量的估算。本项目在前期工作基础上，拟利用代谢组学技术，以肿瘤放疗病人作为替代的辐射伤员，开展从实验动物到临床病人，从TBI到PBI的多参数的生物剂量估算新方法研究。本项目的实施，将为发展快速、准确的辐射损伤早期新型生物剂量计提供实验依据和理论指导。

大规模核事故发生后，快速、准确的生物剂量估算方法是实现伤员快速筛分的基础。传统的生物剂量估算方法，无论在剂量、时间响应范围还是在快速分析方面均存在明显不足。本项目利用代谢组学技术，开展了从实验动物（大鼠）到临床病人，从全身照射（TBI）到局部照射（PBI）的多参数的生物剂量估算和伤情评估的研究。发展了基于色谱-质谱联用的拟靶标代谢组学分析方法，分析性能表征结果显示该方法具有高度的重复性、稳定性和可靠性。开展了TBI早期大鼠血浆代谢谱的研究，筛选出包括瓜氨酸在内的组合标志物，并将其用于独立样本（验证集）的伤情分类研究，结果显示除轻度和极严重伤情诊断略低外（66.7%），其它不同程度的伤情分类正确率均达到了75%及以上，该研究结果表明，组合标志物可实现辐射生物剂量的估算以及辐射伤情的分类诊断，这对于大规模核事故后，建立受照射人群的快速筛查方法具有实践意义。开展了行TBI预处理患者辐射损伤尿液代谢特征的研究，代谢通路分析显示TBI可导致氨基酸代谢、嘌呤代谢、糖酵解途径、三羧酸循环以及脂肪酸β氧化等能量代谢相关通路紊乱；此外，考察了特征代谢物的性别差异，并筛选出具有区分低、高剂量的组合标记物，为发现和验证辐射损伤标志物提供了实验依据。开展了行TBI预处理患者辐射损伤血浆代谢特征的研究，对代谢通路进行了探讨；代谢相关网络分析揭示电离辐射可引起氨基酸代谢、脂质代谢和肠道菌群代谢相关代谢物关联性增强，提示其在辐射损伤中机制中发挥了重要作用。开展了TBI大鼠组织和尿液的代谢组学研究，筛选出辐射损伤特征代谢物，代谢通路平行分析结果显示，尿液样本较多地反映了肾、肝、脑、肺组织来源的辐射损伤代谢特征变化，为后续进一步筛选组织辐射损伤标志物提供了实验依据。开展了大鼠全胸局部照射（PBI）后早期大鼠血浆以及肺组织代谢组学的研究，筛选出能够反映全胸局部照射损伤评估和肺组织辐射损伤评估的血浆标志物。