组蛋白H2A去泛素化酶MYSM1调节间充质干细胞向成骨细胞的分化

Mesenchymal stem cells (MSCs) has been a good candidate for cell therapy because of its self-renew property and multilineage differentiation ability. In spite of its broad application, the molecular mechanism of its self-renew property and multilineage differentiation ability is poorly understood. Our published data (Immunity, 2011), for the first time, showed histone H2A deubiquitinase MYSM1 controlled the differentiation of hematopoietic stem cell to B cell through regulating the expression of the important transcription factor related to B cell development. So far, the influence of MYSM1 on non-hematopoietic stem cell remains unknown. Our preliminary data showed that MYSM1 regulated bone formation and the differentiation of MSCs to osteoblast. Hence, this proposed study will mechanistically investigate the epigenetic regulation of the differentiation of MSCs to osteoblast by the histone 2A deubiquitinase MYSM1 through studying the phenotype of MYSM1 conditional knockout mice. This study will shed light on the fundamental understanding of differentiation ability of MSCs at the epigenetic and chromatin level; contribute to a better understanding of the regulation network in osteoblast formation. This study will also determine the physiological function of MYSM1, thus contribute to a fundamental understanding of the biological functions for the entire group of newly identified histone deubiquitinases. Finally, this study will provide new theoretical guidance for the clinical application of MSCs.

间充质干细胞（MSC）由于其强大的自我更新和多向分化潜能，使其成为组织损伤修复的理想种子细胞。虽然MSC的应用越来越广泛，但它的自我更新和多向分化的分子机制尚不清楚。我们已发表的工作（Immunity, 2011）首次表明组蛋白H2A去泛素化酶MYSM1通过调节B细胞发育中重要的转录因子的表达来调控造血干细胞向B细胞的分化。而MYSM1 对非造血干细胞的影响目前还未见报道。我们的初步结果提示MYSM1调节骨的形成及MSC向成骨细胞的分化。为此本课题拟借助MYSM1条件敲除小鼠模型来研究MYSM1对MSC向成骨细胞分化的影响，并深入探讨可能的调节机制及MYSM1 的作用靶基因。本课题有助于从表观遗传和染色质水平了解MSC的分化能力，丰富成骨细胞生成的调节网络，加深对MYSM1及整个组蛋白H2A去泛素化酶家族的生理学功能的了解，并为MSC的临床应用提供新的理论指导。

间充质干细胞（MSC）由于其强大的自我更新和多向分化潜能，使其成为组织损伤修复的理想种子细胞。虽然MSC的应用越来越广泛，但它的自我更新和多向分化的分子机制尚不清楚。组蛋白H2A去泛素化酶MYSM1调节干细胞的自我更新以及免疫细胞的发育和功能。而MYSM1 对非造血干细胞的影响目前还未见报道。我们通过比较MYSM1敲除鼠和对照鼠中骨发育及骨密度差异；比较MYSM1敲除鼠及对照鼠中MSC的自我更新及成骨分化能力；寻找MYSM1调控MSC分化过程中作用机制。通过本项目研究，发现MYSM1调控骨的发育，敲除MYSM1，小鼠表现为骨发育异常，MSC或骨前体细胞的自分化水平亢进，尤其MSC的成脂分化能力亢进。通过酵母双杂交实验、基因芯片技术、ChIP、CO-IP、WB等实验，发现MYSM1在不同细胞呈现胞核、胞浆的分布不同，MYSM1本身在不同细胞发生不同修饰，在不同细胞通过与不同蛋白相结合，调控不同的靶基因，从而调控细胞的发育和功能。通过本项目研究，课题组共发表SCI论文9篇，影响因子大于5的4篇，影响因子大于3的5篇，共计影响因子约40，核心期刊1篇，综述1篇，授权专利3项，新申请专利3项。通过本项目研究有助于从表观遗传和染色质水平了解MSC的分化能力，丰富成骨细胞生成的调节网络，加深对MYSM1及整个组蛋白H2A去泛素化酶家族的生理学功能的了解，并为MSC的临床应用提供新的理论指导。