BNIP3L/NIX依赖的线粒体自噬在SKO诱导的体细胞重编程中的机制和功能研究

BNIP3L/NIX-dependent mitophagy plays a key role in mitophagy under various physiological and stress condition, beyond its well-known role involved in programmed mitochondrial clearance in development. Our previous findings showed that mitochondrial mass decreases in SKO-induced reprogramming and this decrease of mitochondria mass is dependent on the upregulation of BNIP3L/NIX (Autophagy, 2017). However, the underlying mechanism in regulating the activity of BNIP3L/NIX and the effect of mitophagy on SKO reprogramming remain to be determined. Our project aims to study: (1) the underlying mechanism in regulating activity of BNIP3L/NIX and related regulatory pathway. (2) the possible effect of BNIP3L/NIX on mitochondrial morphology remodeling. (3) the relationship between BNIP3L/NIX-mediated mitophagy and metabolic switch in somatic cell reprograming. Our study will reveal the mechanism in regulating the activity of BNIP3L/NIX in mitophagy, and elucidate the function of BNIP3L/NIX-dependent mitophagy in somatic cell reprogramming.

BNIP3L/NIX介导了发育过程中的程序性线粒体清除，同时对于多种生理和胁迫条件下的线粒体自噬发生也必不可少。我们前期的研究发现：SKO诱导的体细胞重编程中线粒体数量减少，其数量减少机制依赖于BNIP3L/NIX的阶段性表达上调，即发生了BNIP3L/NIX介导的线粒体清除（Autophagy, 2017），但BNIP3L/NIX的活性调控机制和其介导的线粒体自噬是如何影响体细胞重编程的尚不清楚。本项目拟研究:（1）BNIP3L/NIX的活性调控机制及其活性调控信号通路；（2）BNIP3L/NIX能否介导线粒体动力学变化以调控线粒体的形态重塑从而辅助线粒体自噬；（3）BNIP3L/NIX介导的线粒体自噬和体细胞重编程中代谢转变的关系。本项目的完成，将阐明BNIP3L/NIX调控线粒体自噬的分子调控机制和BNIP3L/NIX依赖的线粒体自噬是如何影响体细胞重编程的。

线粒体重塑在细胞命运决定中扮演着重要角色，我们在早期的研究中表明，BNIP3L/Nix介导的线粒体自噬对于体细胞重编程的顺利进行十分重要，但其具体的分子活性调控机制以及下游的分子调控通路仍不清楚。在本研究中，我们进一步发现BNIP3L/Nix并不是通过影响线粒体动力学而调控线粒体自噬的发生；线粒体自噬受体可以直接调控体细胞重编程早期关键节点MET的发生；线粒体自噬受体BNIP3L/Nix可以直接上调糖酵解的水平从而有利于代谢转变的发生；这些结果表明BNIP3L/Nix介导的线粒体自噬可以通过调控早期关键节点的发生和代谢转变而调控体细胞重编程，这些研究结果可以为BNIP3L/Nix介导的线粒体自噬是如何影响细胞命运决定的机理研究提供参考。