基于内质网应激-心肌细胞凋亡调控研究淫羊藿次苷Ⅱ抗高血压心脏病的作用

Inhibition of endoplasmic reticulum stress ( ERS) is an important way to reduce cardiomyocyte apoptosis and a strategy to prevent hypertensive heart disease. Epimedium, a Traditional Chinese Medicine, has the effect of "good strength, strong heart ". Modern pharmacology study shows that the active ingredient of Epimedium, icariin, has effects of lower blood pressure, anti-cardiac remodeling, anti-cardiomyocyte apoptosis in spontaneously hypertensive rats (SHR). IcarisideⅡ(IRSⅡ) is the main active metabolite of icariin, and shows a longer half-life. Thus IRSⅡ may be responsible for icariin pharmacology effects. It was found that the IRSⅡ also possessed anti-hypertensive, anti-cardiac remodeling, anti-apoptotic and down-regulation PERK effect in SHR in our pre-experiment. Therefore, the current study is as follows: firstly, it is to confirm that the intervention effect of IRSⅡ on the hypertensive heart disease in SHR; secondly, it is to investigate the effect of IRSⅡ on the myocardial apoptosis in SHR; thirdly, it is to observe the effects of IRSⅡon the ERS signaling pathway in SHR; at last, it is to further analyze the possible mechanism of IRSⅡon anti-apoptotic effect in primary culture rats cardiocmyocyte apoptosis model. The results of this project will provide the basic pharmacology evidence of IRSⅡin treatment of the hypertensive heart disease in future.

抑制内质网应激是减少心肌细胞凋亡的途径，也是防治高血压心脏病的重要策略。中药淫羊藿有“益气力，强心力”的功效。现代药理学发现其有效成分淫羊藿苷具有降压、抑制自发性高血压大鼠（SHR）心脏病理性重构、减少心肌细胞凋亡等作用。淫羊藿苷体内主要代谢产物为淫羊藿次苷Ⅱ（IRSⅡ），且后者半衰期较长，故推测淫羊藿苷可能是通过IRSⅡ发挥作用。前期预实验发现IRSⅡ确有降压、抗SHR心脏病理性重构、抗心肌细胞凋亡及下调PERK等作用。故本项目拟深入研究IRSⅡ对SHR高血压心脏病的作用及机制：首先确证IRSⅡ对SHR高血压心脏病的干预作用，在此基础上考察IRSⅡ对心肌细胞凋亡的影响，其次观察IRSⅡ对内质网应激信号通路的影响；最后以内质网应激为切入点，以工具药刺激大鼠心肌细胞，建立心肌细胞凋亡模型，深入分析IRSⅡ抗心肌细胞凋亡的分子机制。本项目为IRSⅡ用于后续高血压心脏病防治提供基础药理学依据。

抑制内质网应激（ERS）是减少心肌细胞凋亡的重要途径，也是防治高血压心脏病的重要策略。中药淫羊藿有“益气力，强心力”的功效。现代药理学发现其有效成分淫羊藿苷具有降压、抑制自发性高血压大鼠（SHR）心脏病理性重构、减少心肌细胞凋亡等作用。淫羊藿苷体内主要代谢产物为淫羊藿次苷Ⅱ（IRSⅡ），且后者半衰期较长，故推测淫羊藿苷可能是通过IRSⅡ发挥作用。前期预实验发现IRSⅡ确有降压、改善SHR心脏病理性重构、改善心肌细胞凋亡及下调PERK等作用。故本项目拟深入研究IRSⅡ对SHR高血压心脏病的作用及机制。研究发现: （1）IRSⅡ改善SHR心肌细胞凋亡的作用，其可能的机制有：① IRSⅡ通过改善ERS和caspase-12信号改善SHR左心室功能；② IRSⅡ通过降低SHR血压、抑制PERK/ATF-4/CHOP信号通路改善心肌细胞凋亡；③ IRSⅡ通过下调ASK1-JNK/p38信号通路减轻心室重构。（2）IRSⅡ具有改善SHR心肌纤维化的作用，其可能的机制有：① IRSⅡ通过抑制心肌间质纤维化相关分子改善SHR心肌纤维化。② IRSⅡ通过NF-κB信号通路改善减轻SHR症反炎应；③ IRSⅡ通过抑制TGF-β1/Smad2信号通路改善减轻SHR心肌纤维化；该研究表明中药淫羊藿的有效成分IRSⅡ通过抑制caspase-12、PERK/ATF-4/CHOP和ASK1-JNK/p38信号通路抑制ERS 改善心室重构及抑制NF-κB、TGF-β1/Smad2信号通路改善心肌纤维化，进而发挥抗SHR高血压心脏病的作用。该发现为IRSⅡ用于后续高血压心脏病防治提供基础药理学依据。也为贵州省道地中药材的开发提供了相应的理论基础。