卵泡抑素调节血管生成素促rRNA转录活性的研究

血管生成素（ANG）可以进入细胞核并促进rRNA转录，参与血管生成和肿瘤发生。我们的前期研究显示卵泡抑素（FS）是ANG相互作用蛋白，并可定位于HeLa细胞核仁区，抑制47S pre-rRNA的产生；同时，FS也可抑制ANG对其结合元件ABE启动子活性的促进作用，提示FS可能通过与ANG的相互作用而阻止ANG功能的发挥。为此，本项目计划首先通过高表达FS或利用siRNA抑制FS的表达，证实其对rRNA转录及细胞增殖的调节作用；然后，突变FS的核定位序列，探索明确FS核定位是否是抑制rRNA转录等功能发挥的前提条件；最后，利用竞争性抑制肽等方式阻断FS与ANG间的相互作用，分别检测FS和ANG对rRNA转录的影响，以了解FS与ANG相互作用在该调控功能中的贡献。本课题的实施将有助于阐明卵泡抑素抑制rRNA转录和血管生成素促血管新生/肿瘤发生的分子机制，加深对rRNA转录调控的理解。

血管生成素（ANG）可以进入细胞核仁并促进rRNA转录，参与肿瘤细胞增殖、凋亡的调节。我们的前期研究显示卵泡抑素（FST）与ANG相互作用，并可定位于HeLa细胞核仁区，提示FST可能与ANG相互作用共同调节rRNA转录。在此基础上，我们设计完成了本项目研究，发现：1）核仁区FST通过与rRNA基因（rDNA）直接结合，调节组蛋白表观修饰，从而抑制rRNA合成；2）核内FST蛋白在维持肿瘤细胞内能量稳态中发挥重要作用。当葡萄糖缺乏时，FST通过抑制rRNA转录和核糖体生成，从而减少能量消耗，抑制细胞凋亡；3）正常情况下，AU序列结合因子1（AUF1）可与FST mRNA的AU重复序列结合从而促进其降解。葡萄糖剥夺可减少AUF1与FST mRNA的结合，从而使FST mRNA稳定性增加，促进FST蛋白表达及细胞核仁定位；4）卵泡抑素在结肠癌中高表达并定位于癌细胞的细胞核，提示细胞核内FST参与结肠癌发展过程；5）缺失与ANG结合结构域的FST突变体失去对rRNA转录的调节作用，提示FST对rRNA转录的调节作用依赖于其与ANG间的相互作用。其中第1）、2）部分内容发表在JBC杂志上。