中国人群肝脏代谢酶CYP2D6基因型和代谢表型的关系研究

Individual differences may lead to inappropriate therapeutic doses and even therapeutic failures or adverse effects, and individualized therapy may be the solution. Hepatic enzyme CYP2D6 plays a role in metabolizing many medicines and its genetic polymorphism results in significant individual therapeutic difference. Estimating the phenotype of CYP2D6 before the administration of its substrate will be of great benefit to individualized dosing strategies. Traditional phenotyping method is time-consuming and risky. In the present study, dextromethorphan is taken as a probe drug, and plasma, saliva and urine samples will be analyzed with HPLC-MS/MS. It will be the first study to test phenotype and genotype of CYP2D6 in a large sample of Chinese population, to establish a CYP2D6 genotype-phenotype predicting model. An optimized phenotyping method of CYP2D6 has been established in preliminary work, which solved the key technical problems. The complex polymorphism of CYP2D6 is ethnicity dependent and requires large sample size. Currently the studies in this field are insufficient and focus on western populations only. The data from this study will fill the gaps for Chinese population, and the CYP2D6 genotype-phenotype predicting model based on Chinese data will provide the theoretical basis and application model for individualized therapy in Chinese.

个体差异引起的用药剂量不当可能导致治疗失败甚至毒副作用，个体化医疗是发展方向。肝脏代谢酶CYP2D6参与代谢众多药物，其基因多态性可引起显著的个体疗效差异。使用相关药物前评估CYP2D6代谢表型对个体化用药剂量选择发挥重要作用。传统检测代谢表型方法耗时有风险。本研究以右美沙芬为探针药物，建立高效液相色谱法检测人血、尿及唾液中的右美沙芬和其代谢物右啡烷浓度。首次在较大样本中国人群中同时检测CYP2D6代谢表型和基因型并探索建立CYP2D6基因型-代谢表型预测模型。前景是通过基因型预测个体化用药剂量，高效低风险。申请人前期研究已建立优化的CYP2D6代谢表型检测方法，解决了这项关键的技术难题。CYP2D6复杂的多态性具有种族差异，且使研究需要较大样本量，国际上此类研究较少、不完善，且集中在西方人。本研究不仅将填补国人数据的空白，还将基于国人数据发展模型，为国人个体化用药提供理论基础和应用模型。

个体差异引起的用药剂量不当可能导致治疗失败甚至毒副作用，个体化医疗是解决方向。肝脏代谢酶CYP2D6参与代谢众多药物，其基因多态性可引起显著的个体疗效差异。使用相关药物前评估CYP2D6代谢表型对个体化用药剂量选择发挥重要作用。传统检测代谢表型方法耗时有风险。本研究以右美沙芬为探针药物，建立高效液相色谱法检测人血、尿及唾液中的右美沙芬和其代谢物右啡烷浓度。首次在较大样本中国人群中同时检测CYP2D6代谢表型和基因型并探索建立CYP2D6基因型-代谢表型预测模型。.在本研究中，成功获得421例中国人群CYP2D6基因型和代谢表型的分布频率，和文献相当但样本量更大，数据更全面。在探索CYP2D6基因型和代谢表型之间的关系方面，在这些中国健康受试者中对发生率最高（高达45.7%）的等位基因CYP2D6*10进行其代谢酶活性的定量分析。选取4种基因型（共235例），分别是CYP2D6*1/*1代表野生型，CYP2D6*1/*10代表野生型等位基因和*10的标准杂合子，CYP2D6*10/*10代表*10的纯合子，CYP2D6*5/*10中*5没有活性，代表单独*10的活性。通过对这235例受试者CYP2D6代谢酶活性（包括单点血浆MR值、单点唾液MR值，段尿MR值）的定量分析，评估*10等位基因的活性。2017年相关结果以第一作者发表文章在Frontiers in Pharmacology，IF=4.4分。CYP2D6国际药理学指南的撰写负责人Gaedigk教授非常认可申请人的大样本研究数据，并建议申请人进一步分析数据，争取将中国人的数据得到的结果写入CYP2D6的国际指南。.总结文章发表方面，发表3篇SCI文章，IF分值分别为4.4分、3.77分和1.2分，超额完成课题目标。预测模型建立方面，以在中国人群中分布频率最高的CYP2D6的等位基因*10为突破点，对*10的活性进行定量分析。创新性地提出目前国际上通用的CYP2D6代谢表型的分类方法（分为快代谢，正常代谢，中间代谢和慢代谢）的不足之处，正常代谢组内的差异甚至大于正常代谢和中间代谢两组之间的组间差异。这样的分类方法不能起到准确预测CYP2D6活性的目的。这一观点也得到CYP2D6国际药理学指南的撰写负责人Andrea Gaedigk教授的认可，并建议申请人进一步分析，提出新的分类方法。