花生四烯酸ω-羟化酶Cyp4a14在肝脏糖脂代谢中的作用

大量证据表明长链不饱和脂肪酸，特别是花生四烯酸代谢通路在调节肝脏糖脂代谢稳态中有重要的作用。本课题旨在深入研究花生四烯酸ω-羟化酶- - Cyp4a14及其代谢产物与肝脏糖脂代谢调节的关系。课题一将在整体动物模型中重点研究Cyp4a14表达水平改变对肝脏糖脂代谢调节的影响。我们将使用Cyp4a14基因敲除小鼠观察高脂饮食诱导的肝脏糖脂代谢的改变；也将使用腺病毒肝脏过表达和siRNA敲减的方法研究Cyp4a14代谢通路对正常和db/db小鼠肝脏糖脂代谢的影响；课题二将在培养肝细胞水平观察敲除减或过表达Cyp4a14对肝细胞糖脂代谢的影响及其机制。我们将使用HepG2细胞系或原代培养的野生型和Cyp4a14基因敲除小鼠肝细胞，研究Cyp4a14对不同脂肪酸诱导的细胞糖脂代谢改变的影响及其分子机制。本课题的开展将可能为阐明花生四烯酸Cyp4a14代谢通路在肝脏糖脂代谢稳态调节中的作用提供重要依据。

本课题按照计划实施，顺利完成预期目标。我们发现，Cyp4a14基因缺失抵抗高脂饮食或MCD饮食诱导的小鼠肝脂肪样变和纤维化的发生，其机制可能与肝脏脂肪酸摄取减少、胶原合成降低以及炎症因子减少有关；Cyp4a14基因肝脏过表达促进小鼠脂肪肝的发生，其机制可能与肝脏脂肪酸摄取增加有关。Cyp4a14基因缺失可以减轻软脂酸诱导的肝细胞脂质沉积，其机制可能与Cyp4a14代谢产物19-HETE介导的肝细胞脂肪酸摄取减少有关。Cyp4a14可能成为治疗脂肪肝和肝纤维化的潜在的药物靶标。.本课题共发表文章4篇，SCI论文2篇（其中1篇已提交至Hepatology，为本领域顶尖SCI期刊）；参加多次国内/国际学术交流会议；协助指导研究生3人。