新型萘醌类Wnt/β-catenin/TCF信号途径小分子抑制剂的设计合成与构效关系研究

The new molecular targeted therapy is imminent because of limitations of the current application of chemotherapy and radiotherapy of cancer. The Wnt/β-cateinin/TCF signaling pathway plays a critical role in the initiation and progression of cancer, especially colorectal cancer. As the identification of crystalline structures of β-catenin complexed with TCFs, the small molecule inhibitors targeting the signaling pathway have attracted more attention in recent. Naphthoquinone SH-27 is a new small molecule inhibitor of β-cateinin/TCF screened from structure-activity relationship (SAR) in our group. In this study, according to the crystal structure of β-cateinin/TCF complex and our primary SAR, we design and synthesis more potent and lower toxic, highly selective small molecule inhibitors from the lead compound SH-27. Inhibitors that specifically target the key regulators in this pathway not only represent a generation of new medicine for treating cancers but also can serve as valuable chemical probes for studying the molecular mechanism underlying the control of cancer cell fate by Wnt/β-catenin signaling.

目前癌症放化疗应用的局限性，使得新的分子靶向治疗迫在眉睫。Wnt/β-cateinin/TCF信号途径与肿瘤发生、发展具有密切关系，约90%的结肠癌发生与该途径过度激活有关。随着β-cateinin/TCF复合物晶体结构的解析，针对该信号途径的靶向性小分子抑制剂的研发逐渐成为近年来研究的热点。萘醌类衍生物SH-27是我们课题组筛选获得新型β-cateinin/TCF信号途径小分子抑制剂，本课题以SH-27为先导化合物，根据β-cateinin/TCF复合物晶体结构和初步构效关系，结合计算机辅助手段，设计并合成新型衍生物，通过多个独立互补的活性评价体系进行筛选，总结构效关系，明确作用于该信号途径的选择性，以期获得高效低毒、高选择性的小分子抑制剂。β-Catenin/TCF特异性抑制剂的研发，不仅有助于新一代靶向抗癌药物的发现，也可作为化学探针理解该信号途径控制癌症细胞生死的分子机理。

肿瘤分子靶向药物比传统细胞毒型放化疗药物更为有效、副作用更小，使得新的分子靶向药物研发具有重要意义。Wnt/β-cateinin/TCF信号途径与肿瘤发生、发展具有密切关系，约90%的结肠癌发生与该途径过度激活有关。随着β-cateinin/TCF复合物晶体结构的解析，针对该信号途径的靶向性小分子抑制剂的研发逐渐成为近年来研究的热点。本项目以课题组前期获得的新型β-cateinin/TCF信号途径抑制剂萘醌类衍生物SH-27为先导化合物，根据β-cateinin/TCF复合物晶体结构和初步构效关系，结合计算机辅助手段，设计并合成了33个新型衍生物，通过多个独立互补的活性评价体系进行筛选，总结了构效关系，获得了高效低毒、高选择性的小分子抑制剂化合物6和16，并明确了作用于该信号途径的选择性，其作用机制为：通过抑制GSK-3β的磷酸化使得GSK-3β-Axin-APC 多蛋白复合物的稳定，从而使β-catenin泛素化被蛋白酶降解，使其无法进入核内与TCF结合，最终控制下游蛋白c-Myc和cyclin D1的表达，从而达到抑制肿瘤的效果。β-Catenin/TCF特异性抑制剂的研发，不仅有助于新一代靶向抗癌药物的发现，也可作为化学探针理解该信号途径控制癌症细胞生死的分子机理。