DDX39B通过eIF4G2调控HIF信号通路促进肾癌血管生成及侵袭转移的分子机制研究

Anti-VEGF/VEGFR targeted drugs have been widely used in the first-line and second-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (RCC). However, there were significant differences in the response of different individuals to drugs. In our analysis of the Cancer Genome Atlas (TCGA) database, we found that in patients with advanced RCC who received anti-VEGF/VEGFR targeted therapy, the patients with DDX39B low expression survival benefit was obviously better than that of patients with DDX39B high expression (P=0.023). DDX39B expression level was significantly positively correlated with VEGFA and PDGFA. In our preliminary experiments, we confirmed the abnormal high expression of DDX39B in RCC tumor tissues, and its high expression predicted poor prognosis. DDX39B silencing in RCC cell line inhibited migration and invasion. In this project, we aim to evaluate the relationships between DDX39B expression in RCC tissues and patients survival as well as anti-VEGF/VEGFR targeted therapy efficacy. Using a series of in vitro and in vivo experiments, we will clarify the effect of DDX39B on RCC angiogenesis, invasion and metastasis. Furthermore, we will explore the molecular machanisms of DDX39B regulating HIF signaling pathway through eIF4G2. To provide individualized guidance information for the use of anti-VEGF/VEGFR targeted agents in patients with metastatic RCC.

抗VEGF/VEGFR类靶向药物已广泛用于转移性肾癌的一线和二线治疗。然而，不同的个体对药物的反应存在较大差异。我们前期通过癌症基因图集（TCGA）数据库分析发现DDX39B低表达晚期肾癌患者接受抗VEGF/VEGFR靶向药物治疗生存获益明显优于DDX39B高表达晚期肾癌患者（p=0.023）。DDX39B与VEGFA和PDGFA均显著正相关。我们前期预实验确证了DDX39B蛋白在肾癌组织中的异常高表达，其高表达提示病人预后不良。DDX39B沉默肾癌细胞株迁移侵袭能力下降。本项目拟评估DDX39B蛋白在肾癌组织标本中的表达与病人预后及抗VEGF/VEGFR靶向药物疗效的关系；通过一系列体内外实验明确DDX39B对肾癌血管生成与侵袭转移的影响；深入探讨DDX39B通过eIF4G2调控HIF信号通路的分子调控机制。期待为转移性肾癌患者抗VEGF/VEGFR靶向药物的使用提供个体化的指导信息。

抗VEGF/VEGFR类靶向药物已广泛用于转移性肾癌的一线和二线治疗。然而，不同的个体对药物的反应存在较大差异。我们前期通过癌症基因图集（TCGA）数据库分析发现DDX39B低表达晚期肾癌患者接受抗VEGF/VEGFR靶向药物治疗生存获益明显优于DDX39B高表达晚期肾癌患者。我们通过该项目的研究，我们明确了DDX39B在肾癌组织中高表达，其高表达提示肾癌患者预后不良的分子标志物的作用；并明确了DDX39B高表达肾癌患者对于VEGF/VEGFR靶向药物耐药敏感性较低；同时DDX39B高表达患者接受VEGF/VEGFR靶向药物治疗总生存时间比DDX39B低表达患者较短，并在细胞及动物实验中明确了DDX39B促进肾癌细胞侵袭转移、促进肾癌细胞靶向药物舒尼替尼耐药的作用。同时，我们明确了DDX39B促进肾癌细胞上皮间质转化的作用。我们初步阐明了DDX39B通过EIF4G2调控VEGFA信号通路进而促进肾癌转移、靶向药物耐药的相关分子作用机理，目前该研究成果已经在投稿阶段。同时，局限性肾癌患者术后有20%-40%的患者出现远处转移，局限性肾癌术后复发转移高危患者可以通过辅助靶向治疗减少复发转移率。转移性肾癌通过靶向治疗、免疫治疗及免疫联合靶向治疗等延长患者生存时间。如何更精准的识别局限性肾癌术后复发转移高危患者，及如何更精准指导转移性肾癌的用药方案是目前临床研究的热点。我们在构建了基于6个单核苷酸多态性分子标志物的分子预测模型，该模型具有较高的预测准确度，在多个验证集中证实了其较好的稳定性，该研究成果已经发表于《the lancet oncology》杂志，并已经申请相关专利。本项目目前已发表标注该基金号相关SCI论文6篇，申请专利2项，项目负责人在项目实行期间获得“广东特支计划”科技创新青年拔尖人才项目，目前在投论文1篇。