多巴胺D2受体基因敲除小鼠的屈光发育研究

多巴胺可能是屈光发育和近视发生的关键调控因素，但多巴胺及其D2受体在屈光发育和近视中的作用尚未明了。本研究通过药理干预结合D2敲除小鼠研究多巴胺及其D2受体调控眼球屈光发育的机理。首先，研究D2敲除小鼠的屈光发育和形觉剥夺后的屈光及眼轴等参数的变化，从而明确D2受体对正常屈光发育及其对形觉剥夺性近视形成的影响；其次，通过阿朴吗啡激动视网膜多巴胺受体或用6-羟多巴胺阻止视网膜内多巴胺的合成，从而明确D2受体在眼球屈光发育和近视形成中的作用及机制，以及阿朴吗啡延缓形觉剥夺性近视的作用机制；最后，通过视网膜下腔注射siRNA，下调视网膜D2受体基因表达，明确视网膜上的D2受体是否是参与调控眼球屈光发育的唯一或主要因素。通过以上研究，有望阐明D2受体敲除小鼠远视的发病机制；明确D2受体在屈光发育中的作用，从而进一步阐明屈光发育及近视发生发展的机制，为近视的药物治疗奠定基础。

多巴胺是屈光发育和近视发生的关键调控因素之一，其调控作用通过多巴胺受体D1/D2等实现。本研究以多巴胺D2受体为中心，利用D2受体敲除小鼠，结合形觉剥夺、D2受体的激动剂和拮抗剂药理学实验以及视网膜D2受体组织特异性敲减小鼠，着力阐明D2受体在屈光发育和近视形成中的作用。研究发现多巴胺D2受体敲除小鼠表现为相对远视，且不能经形觉剥夺诱导出近视，这表明D2受体是近视形成的必要条件。对野生型小鼠给予多巴胺D2受体拮抗剂，部分模拟和验证了D2受体敲除的结果；给予多巴胺受体激动剂，发现抑制了形觉剥夺性近视的进展，这与拮抗剂的结果是矛盾的，由于APO是非选择性激动剂，提示我们多巴胺D1受体也可能参与到近视的形成；因此，我们对小鼠给予多巴胺D1激动剂，发现其抑制形觉剥夺性近视的进展，表明D1也参与了近视的形成。以上结果提示，多巴胺D1受体和D2受体同时参与和调控近视的形成，二者调控方向相反、保持动态平衡，当平衡被打破，出现相应的近视或远视。接下来，我们使用了多巴胺D1受体的激动剂和拮抗剂，发现D1激动剂抑制近视进展而其拮抗剂促进近视进展，这与我们提出的假设是一致的。这是一个全新的理论假说，本课题组将在未来的工作中做深入论证，以期阐明近视的致病机理。