Mir-219在少突神经胶质细胞发育中的功能研究

少突神经胶质细胞是中枢神经系统中一类能够在神经元轴突上形成髓脂鞘的大胶质细胞，它的主要功能是确保动作电位快速而准确的传递，以及营养和维持神经元等，近年来人们还发现其在神经损伤修复中具有重要作用。但目前人们对少突神经胶质细胞分化和成熟的分子调控机制，特别是分化后细胞如何调控形成髓鞘的分子机制还不是很了解。我们通过对Dicer条件突变小鼠的研究发现miRNA在少突神经胶质细胞的分化及髓鞘化中起了重要作用。miRNA芯片分析表明mir-219的表达在分化后的少突神经胶质细胞中急剧上升，原位杂交和免疫组化结果表明mir-219特异性在髓鞘化开始前的少突神经胶质细胞中表达，在终末分化前结束表达，且这种mir-219+细胞在成年小鼠脊髓中一直存在。这种独特的表达模式在少突神经胶质细胞分化和髓鞘化中所起的作用是什么，是不是启动髓鞘化必需的，与神经损伤修复有何联系，我们将在这里对这些问题进行研究和回答。

少突胶质细胞（Oligodendrocytes，OLs）是缠绕在轴突周围形成髓鞘，以确保动作电位沿着轴突快速有效传递的成髓鞘细胞。少突胶质前体细胞（precursor cells， OPCs）经过一系列形态和分子的变化最终分化成为成熟的成髓鞘细胞。本课题围绕少突胶质细胞发育的分子调控机制开展研究，探索了小分子mir-219及其下游调控基因PDGFRa在少突胶质细胞发育中的功能。在中枢神经中，我们发现mir-219特异性的在分化较晚的成髓鞘细胞中表达，同时在脱髓鞘及髓鞘再生过程中保持与正常发育相同的表达模式，但缺失mir-219对髓鞘发育并不是必需的，说明mir-219在髓鞘分化中很可能起微调作用。在对mir-219下游靶基因的研究中，我们发现PDGFRa直接受到mir-219的转录后调控，提示mir-219很可能通过抑制PDGFRa的功能来调节髓鞘分化。随后我们通过在少突胶质前体细胞中条件敲除PDGFRa，首次在体内揭示PDGFRa对于少突胶质细胞的产生，增殖和迁移是必须的，同时髓鞘化将提前发生。在此基础上，我们进一步发现小鼠前脑皮层中存在一类不依赖于PDGFRa的少突胶质细胞亚群，这类细胞属于首次被发现，功能有待进一步研究。综上工作，我们系统研究了mir-219及其下游调控基因PDGFRa在少突胶质细胞发育中的功能，为人们进一步深入了解少突胶质细胞的功能提供了全新的视野。