PYDDT调控VEGF及其受体谷胱甘肽化修饰抑制肿瘤血管形成的研究

有效抗肿瘤药物的发展及新抗肿瘤机制的发现是目前抗肿瘤研究的迫切任务。本研究立足于一种新发现的小分子物质PYDDT能够抑制EAhy926内皮细胞株管腔形成及诱导蛋白谷胱甘肽化修饰的特点，基于目前氧应激-血管形成及氧应激-蛋白谷胱甘肽化修饰的理论，推测氧应激-蛋白谷胱甘肽化修饰-血管形成之间存在密切联系。针对新生血管形成过程中最主要的VEGF及其酪氨酸激酶受体途径，使用质谱分析、免疫印迹、免疫共沉淀、共聚焦显微镜、RNA干扰等多种手段研究VEGF及其受体信号分子的谷胱甘肽化修饰及调控，特别是PYDDT的调控作用，并观察蛋白修饰对血管内皮细胞功能及增殖的影响，然后以人卵巢透明细胞癌为靶细胞，进一步研究PYDDT在抑制肿瘤细胞诱导的血管形成中的作用，以初步阐明谷胱甘肽化修饰在肿瘤血管形成中的作用及其调控机制，为抑制肿瘤血管形成的治疗提供新的方向及靶点，为以PYDDT为基础的新药开发建立基础。

本研究立足于一种新发现的小分子物质PYDDT能够抑制肿瘤新生血管形成的特点，进一步证实了PYDDT能够抑制血管内皮细胞株细胞的的管腔形成，而且在高浓度的时候也对血管内皮细胞没有明显的抑制增殖及诱导凋亡的作用。分子机制的研究发现PYDDT并不能改变肿瘤细胞VEGF 的表达，但是对肿瘤细胞培养上清诱导的及非肿瘤细胞培养上清诱导的管腔形成均有明显抑制作用。通过对肿瘤细胞的研究发现，PYDDT 能够诱导肿瘤细胞的增殖抑制及凋亡，分子机制的研究也发现，PYDDT能够诱导多种凋亡相关的分子表达或者抑制，也能改变细胞内重要分子途径关键蛋白的磷酸化。综合这些发现，我们认为PYDDT是一种值得继续研究的抗肿瘤药物候选。