受体酪氨酸激酶TrkB核定位的生物学功能及其可能分子机制

受体酪氨酸激酶（RTK）分子的核定位及其新的生物学功能是近年来肿瘤研究的一个重要科学问题。在前一项基金的资助下，我课题组开展了关于RTK分子TrkB在肿瘤转移及其机制的研究。在研究中，我们注意到在部分肿瘤中TrkB出现了核定位现象。同时，将TrkB胞内段与绿色荧光蛋白融合的分子转染入肿瘤细胞，也可以清楚地观察到蛋白核定位的现象，高度提示膜分子TrkB存在核定位现象。但其具体定位的机制是什么？与肿瘤的发生、发展及预后是否相关？对肿瘤细胞恶性表型维持有何意义？定位后是否具有转录调控作用？还未可知。本研究拟在以往工作的基础上，以结直肠肿瘤为研究对象，分析TrkB核定位与肿瘤预后之间的关系，探讨TrkB核定位的途径和方式，进而深入分析核定位TrkB的功能和可能的分子机制。这些研究对于深入理解TrkB在结直肠肿瘤发生、发展中的作用，以及建立针对TrkB的肿瘤干预措施，具有重要的理论和实际意义。

该项研究主要围绕受体酪氨酸激酶TrkB与结肠癌细胞转移以及临床患者预后相关性展开研究。该研究以细胞凋亡为切入点，分别从体外及体内两方面试验探讨了TrkB影响结肠癌细胞转移活动的机制，主要证实了蛋白激酶B，即Akt在TrkB影响anoikis凋亡中的桥梁地位；在临床研究中，我们检测了191例临床患者肿瘤标本中TrkB的表达，并分析了患者预后，验证了肿瘤组织中TrkB的高表达与不良预后的相关性。但是，后续的研究发现，核定位形式TrkB的阳性例数极低，不足TrkB阳性肿瘤样品的10%。继续研究核定位的生物学功能和机制可能存在很大障碍。随后我们调整了研究方案，使用mRNA芯片分析了不同TrkB表达水平下转录组差异，发现LncRNA-NEAT的表达水平与TrkB的表达存在正相关。故此，我们利用qRT-PCR再次证实了这一发现。现存两个未解决的科学问题：一、TrkB信号如何调控NEAT的表达？二、NEAT在结肠癌肿瘤细胞中的生物学功能是什么？为我们今后的研究提供了方向。