高压下药物多晶型样品结构稳定性研究

This project selects some typical pharmaceutical polymorphism as the research object. High pressure experiments will be carried out using a symmetric diamond anvil cell (DAC). These samples will be studied by in-situ high pressure Raman scattering spectroscopy, in-situ high pressure UV-Vis-NIR absorption spectroscopy, and in-situ high pressure synchrotron X-ray diffraction experiment. Ab initio calculations will also be performed to account for the high pressure experimental results. This project aims to explore the structural stability, conformational change, and change regularity; obtain an in-depth understanding of the nature of hydrogen bonds; elucidate more on the formation of the polycrystalline type and the nature of the relationship between the crystal shapes. Moreover, variations in structure and properties under high pressure will focus on trying to reserve high-pressure phase to ambient pressure and obtain new type of efficient drug samples. This project will play a positive role in promoting the crossover study of high pressure science and pharmaceutical science, as well as provide experiment theory basis for basic research and industrial production.

本项目以几种典型的药物多晶型样品为研究对象，利用金刚石对顶砧压机进行加压，采用原位高压拉曼散射光谱、原位高压紫外-可见-近红外吸收光谱、 原位高压同步辐射 X 光衍射等多种原位高压测量技术，结合理论计算模拟，探索高压下药物多晶型样品的结构稳定性、构象变化及其变化规律。通过压力诱导调控有机晶体多晶型，可以进一步了解氢键的性质，进而探索多晶型的形成与各晶型间关系的本质问题。此外，通过压力改变药物材料的结构和性质，研究多晶型相对压力的反应，有助于我们尝试将高压状态的多晶型相“截获”到常压，从而获得新型高效的药物样品，通过该项目的实施不仅可以加深对多晶型现象物理本质的理解，而且有望获得一些具有自主知识产权的创新性研究成果，为我国高压科学和药物科学的交叉研究提供新的思路，为基础研究和工业生产提供一定的实验理论依据。

药物多晶型的研究已经受到了物理、化学、材料、药物、生命等多个领域的科学家们的普遍关注，然而高压下药物多晶型样品的研究刚刚开始。我们选择了几种典型的基于氢键的、具有氢键与范德华力协同作用的药物多晶型氨基甲酸苯酯、丙二酰胺、辛可部酸等体系进行了高压研究，既发现了高压下药物多晶型体系中氢键的变化规律以及高压下范德华力与氢键协同作用规律，同时也发现了高压下药物多晶型体系的多种稳定性变化规律（压力诱导可逆非晶化相变、压力诱导可逆结构相变、压力诱导不可逆结构相变和压力下结构稳定）恰恰是高压下多种弱的相互作用之间的协同作用决定了高压下药物多晶型体系的多种稳定性变化规律。氨基甲酸苯酯常温常压下共有两个多晶型相，其Form-I在13GPa下发生了可逆的非晶化相变，其机制为密堆积与长程有序作用的相互竞争，伴随着氢键的倒塌；丙二酰胺常温常压下共有两个多晶型相，其单斜相在2.1GPa下发生了可逆的结构相变，相变机制为氢键网络结构的重新排列；辛可部酸常压下共有两个多晶型相，其Form-I在6.5GPa发生了不可逆的结构相变，相变机制为氢键和范德华力的协同、竞争作用，高压新相保留至常压状态，即通过压力诱导获得了新型的药物产品。同时，针对本课题相关研究内容，发表专著三部：《氢键晶体压力下结构物性的研究》、《多级孔沸石分子筛的合成及其催化性能的研究》、《高压下无机矿物材料的结构与性能的研究》。