MDSCs在自身免疫性葡萄膜炎中的作用及机制研究

Autoimmune uveitis (AU) is a common cause of blindness world wide. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) is a group of cells with immune suppressive effect. However, its precise role in the onset and progression of AU remains unclear. Experimental autoimmune uveitis (EAU) is an animal model of AU. We demonstrated that EAU can be ameliorated by regulating the imbalance of T helper cell subsets. In this research we will determine: (1) the role of MDSCs in the onset and progression of EAU; (2) the impact of MDSCs on T helper cells during EAU; (3) the mechanism of how MDSCs effect on EAU. The outcome of this project will reveal how MDSCs impact EAU and open a new possibility for the treatment of AU.

自身免疫性葡萄膜炎(Autoimmune uveitis, AU)是全球导致视力丧失的主要疾病之一。骨髓来源的抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)具有免疫抑制功能，但其在AU发病中的作用仍不清楚。实验性自身免疫性葡萄膜炎(Experimental autoimmune uveitis, EAU)是AU的经典动物模型。我们的前期研究发现通过调节EAU小鼠脾脏辅助T淋巴细胞亚群比例不平衡，能够抑制并逆转EAU。因此，我们推测MDSCs可能通过调节辅助性T细胞影响EAU发病和进展。本项目我们将探讨以下问题：(1) 观察MDSCs对EAU发病及病情进展的影响；(2) 观察免疫耗竭MDSCs对T细胞免疫反应的影响； (3) MDSCs影响EAU发生发展的作用机制；本项目将明确MDSCs在EAU发生发展中的作用及机制，为AU的临床治疗提供新思路。

骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一群具有异质性的骨髓来源细胞，分为单核细胞型（M-MDSCs）与粒细胞型（P-MDSC）两个亚群，具有免疫调节功能，能够显著抑制T细胞功能，对炎症性疾病具有潜在的治疗价值。在本项研究中，我们成功建立了实验性自身免疫性葡萄膜炎（Experimental Autoimmune Uveitis，EAU）小鼠模型，并发现与正常小鼠相比较，EAU小鼠体内MDSCs细胞总数虽无显著性差异，但M-MDSCs细胞亚群比例显著性降低，P-MDSCs细胞亚群比例显著性升高，表明M-MDSCs与P-MDSCs细胞之间比例的变化在EAU的发生发展中起着重要作用；通过使用anti-Gr-1抗体耗竭小鼠体内大部分P-MDSC后，M-MDSCs细胞亚群比例显著性升高，P-MDSCs细胞亚群比例显著性降低，EAU小鼠眼底病变得到缓解，视网膜炎症病变显著减轻，脾脏中Th1、Th17细胞比例均降低，Treg细胞比例升高，血浆及视网膜炎性细胞因子（IFN-γ、IL-17A、IL-1β、TNF-α）表达水平降低，TGF-β表达水平升高，其机制可能是通过JAK/STAT通路来实现。体外实验中，我们建立体外抗原刺激致敏小鼠脾脏单个核细胞培养体系，调整M-MDSCs与P-MDSCs细胞之间比例后检测淋巴细胞亚群比例、炎症因子表达量及JAK/STAT信号转导通路相关分子，得到了与体内实验相似的结论，支持了体内实验的结论。本项研究将免疫学研究热点MDSCs引入到实验性自身免疫性葡萄膜炎中，探讨MDSCs的两个亚群——M-MDSCs与P-MDSCs对EAU的发病及病程的影响，观察其对EAU发病过程中T细胞免疫反应的影响，并探讨其可能的分子生物学机制，为临床非感染性葡萄膜炎的治疗提供新的思路及理论依据。基于这些研究结果，在本基金的支持下，共发表SCI论文2篇，中华系列期刊论文1篇。