ATF5介导线粒体UPR在PM2.5致胎盘滋养层细胞线粒体毒性中的作用及机制研究

Ambient particulate matter pollution is one of the major environmental factors that affect citizens' health in china. Epidemiological data show that there is close relationship between maternal exposure to PM2.5 and adverse birth outcome, the exact mechanism, however, is still unclear. Based on previous studies and our research basis, we speculate that mitochondrial unfolded protein response (UPR) mediated by ATF5 may involves the events that PM2.5 exposure changes the mitochondrial DNA copy number and causes mitochondrial toxicity. In this project, by combining animals (SD rats) and in vitro cells (rat placental primary trophoblast cells and human HTR-8 cell lines), through utilizing the lentivirus transfect system, ELISA, Western Blotting et al, we plan to observe the toxic effect of PM2.5 on the mitochondria of the placental trophoblast cells and explore the role of ATF5 in the change of mitochondrial DNA copy number and mitochondrial toxicity. This research will provide a better understanding on PM2.5 induced adverse health effects, which may also be important for exploring a prevention strategy on reproductive effects of PM2.5 on pregnant women.

大气颗粒物污染是威胁我国居民健康的主要环境因素之一。流行病学证据提示妊娠期细颗粒物PM2.5暴露与不良妊娠结局密切相关，但其具体的毒性作用机制仍旧不明确。根据现有的研究报道和基础积累，我们推测ATF5介导的线粒体未折叠蛋白反应（UPR）可能参与了PM2.5诱导的滋养层细胞线粒体DNA含量改变及线粒体毒性效应。本研究拟利用动物实验和体外细胞实验（大鼠原代滋养层细胞和人HTR-8/SVneo）染毒模型，结合慢病毒转染、酶联免疫、蛋白印记等技术，从动物、细胞、线粒体三个层次，观察PM2.5暴露对滋养层细胞的线粒体毒性效应，探讨ATF5介导的线粒体UPR在线粒体DNA含量的改变及线粒体毒性中的作用。本课题将从线粒体层面深入了解大气颗粒物的健康效应，为育龄期女性防护大气污染提供思路，对促进孕妇生殖和生育健康具有重要意义。

大气颗粒物污染是威胁我国居民健康的主要环境因素之一。流行病学证据提示妊娠期细颗粒物PM2.5暴露与不良妊娠结局密切相关，但其具体的毒性作用机制仍旧不明确。根据现有的研究报道和基础积累，我们推测ATF5介导的线粒体未折叠蛋白反应（UPR）可能参与了PM2.5诱导的滋养层细胞线粒体DNA含量改变及线粒体毒性效应。PM2.5对人HTR-8/SVneo胎盘滋养层细胞具有毒性作用，影响线粒体功能，影响细胞周期、促进细胞凋亡。这些效应可能与氧化应激、TNFα-NFκB通路、Keap1-Nrf2通路及线粒体非折叠蛋白反应有关。其意义在于以体外细胞实验证实了PM2.5可能对胎盘滋养层细胞具有不良效应，为进一步人群实验提供了较好的细胞学基础，对于理解PM2.5暴露和胎盘功能失调具有促进作用。实验发现中药养阴汤对一定剂量PM2.5暴露的小鼠具有一定保护作用，从中药角度提出减轻PM2.5导致妊娠期女性的健康效应，有助于减轻颗粒物对胎儿的毒性效应。环境颗粒物中检测出镍元素，而新技术和应用越来越多的把纳米镍应用于工农业生产。研究发现纳米镍对人HTR-8/SVneo胎盘滋养层细胞具有毒性作用，影响线粒体功能，影响细胞周期、促进细胞凋亡。这些效应可能与氧化应激、MAPK信号通路、Keap1-Nrf2通路及线粒体凋亡通路有关。其意义在于以体外细胞实验证实了PM2.5可能对胎盘滋养层细胞具有不良效应，为进一步人群实验提供了较好的细胞学基础，对于进一步理解PM2.5暴露和胎盘功能失调具有促进作用。本课题将从线粒体层面和中药应用层面深入了解大气颗粒物的健康效应，为育龄期女性防护大气污染提供思路，对促进孕妇生殖和生育健康具有重要意义。