人参皂苷M1化学修饰及修饰物抗肿瘤构效关系研究

人参皂苷具有明显的抗肿瘤活性，但最终发挥抗肿瘤作用的物质尚不明确，尽管有学者认为EM1可能是人参皂苷在体内真正发挥抗肿瘤作用的物质，然而EM1来源有限，难以分离纯化；同时，人参皂苷单体化合物及我们合成的M1衍生物都存在水溶性差，制剂困难的问题。本项目针对上述问题，基于人参皂苷在肝脏中的酯代谢过程，利用化学合成技术，对肠内菌代谢产物M1进行修饰，获得系列M1衍生物，在明确部分衍生物有活性的基础上，采用酯键、醚键等方式给M1引入修饰基团，使其兼具脂溶性和水溶性；对合成的M1酯化、醚化衍生物进行抗肿瘤构效关系研究，探讨M1衍生物中修饰基团种类、连接位置、脂溶性、水溶性等对其抗肿瘤活性的影响；在实验基础上，辅以量化计算，从理论上尝试建立M1衍生物抗肿瘤构效关系。旨在探索人参皂苷最终发挥抗肿瘤作用的物质，发现抗肿瘤活性较强、水溶性较好的M1衍生物，为人参皂苷抗肿瘤新药研发提供理论依据。

人参皂苷具有明显的抗肿瘤活性，但最终发挥抗肿瘤作用的物质尚不明确，尽管有学者认为EM1可能是人参皂苷在体内真正发挥抗肿瘤作用的物质，然而EM1来源有限，难以分离纯化；同时，人参皂苷单体化合物及我们已合成的M1衍生物都存在水溶性差、制剂困难的问题。本项目基于上述分析以及近年来我们在此领域的研究积累，进一步对M1进行化学修饰，改善M1衍生物的溶解性，提高其生物活性。具体开展了两方面的研究工作：首先采用酯键、醚键等方式给M1引入修饰基团，提高其抗肿瘤活性，同时考虑目标化合物的溶解性，使其兼具脂溶性和水溶性，提高这些衍生物的应用潜力；其次对合成得到的M1酯化、醚化衍生物进行抗肿瘤构效关系研究，探讨M1衍生物中修饰基团种类、连接位置、溶解性等对其抗肿瘤活性的影响。项目在研究过程中共合成得到M1衍生物33个；活性检测显示，部分衍生物对人MCF-7、MDA-MB-231、A549、MGC80-3、SMMC-7721、BxPC-3等肿瘤细胞具有较好的抑制作用，M1衍生物中修饰基团种类、连接位置、溶解性等对抗肿瘤活性有一定的影响，发现M1糖基的3-、6-羟基酯化后活性明显增强，并且3-羟基酯化产物的活性强于6-羟基酯化产物（如化合物7、8、9、25与21、22、27），而脂链的长短与活性相关性不强，但是6-羟基酯化产物若连接芳香基团（如苯环）时，抗肿瘤活性明显增强（如化合物24与27、28），同时发现6-羟基卤代物的抗肿瘤活性也较好（如化合物17、18）。本研究结果有助于进一步探索人参皂苷最终发挥抗肿瘤作用的物质基础，发现抗肿瘤活性较强且溶解性较好的M1衍生物，从而为人参皂苷抗肿瘤新药研发提供理论基础。