线粒体表面HtrA2调节蛋白降解的功能和机制

退行性神经疾病相关蛋白酶HtrA2的缺陷会导致线粒体功能失调，但其作用机理并不很清楚。我们发现HtrA2不仅分布在线粒体的内外膜间隙，而且也分布在线粒体表面，并以一种特殊方式激活一条未知的蛋白降解通路。在本项目中，我们建议运用生物化学、分子生物学、细胞生物学、蛋白组学方法探讨HtrA2在线粒体外膜上积累的原因，并分离其下游蛋白降解通路的成分和底物，从而阐明它的作用机制和生理功能。这些研究将对了解线粒体蛋白代谢及其自我保护机制有特殊意义，也将对研究神经元退行性死亡的病理过程起重要的促进作用。

HtrA2是一种线粒体蛋白酶，在维持神经元的线粒体健康中具有不可或缺的作用。一般认为它的功能是由分布在线粒体内外膜间隙中的HtrA2S完成的。在早期的研究中，我们发现另一种HtrA2蛋白亚型，HtrA2L，分布在线粒体外膜上。虽然目前还没有HtrA2L相关的研究报导，但我们的数据表明它在多种细胞应激反应中都具有重要作用。在本课题实施过程中，我们着重研究了HtrA2L在细胞缺氧应激反应和变性蛋白应激反应中的生理功能和作用机制。我们发现在缺氧的细胞中，P38gamma的激活导致HtrA2L稳定性明显提高。通过提高缺氧诱导因子HIF1alpha的水平，HtrA2L能提高细胞的缺氧耐受能力，因此它是细胞缺氧应激通路中不可或缺的活化因子。我们也发现在表达了退行性疾病相关的变性蛋白或用药物处理引发了变性蛋白积累的细胞中，HtrA2L能特异地降解由细胞质向线粒体内部转运的变性蛋白，防止它们在线粒体内部积累，维持线粒体的健康。这一结果说明HtrA2L是变性蛋白应激反应中的重要线粒体保护因子。以上工作揭示了HtrA2L两种意外的细胞应激调节功能。这两个发现可能对肿瘤和退行性神经疾病的治疗都具有重要意义。