循环FGL1调控整合素β1促进动脉粥样硬化血管内皮-间质转化

Vascular endothelial-mesenchymal transition (EndMT) destroys the integrity of vascular endothelium, initiates lipid deposition and plaque formation，which is considered to be the initial factor of atherosclerosis (AS). Exploring new targets to inhibit vascular EndMT will provide new strategies for AS. FGL1 is a liver secreted protein and plasma FGL1 upregulates significantly during acute inflammation phase. Our previous study found that FGL1 protein increased significantly in plasma of AS mice; FGL1 recombinant protein promoted EndMT in endothelial cells; silencing Integrin β1 partially inhibited the promotive effect of FGL1 on EndMT. Therefore, we hypothesized that upregulation of FGL1 in circulating blood promoted EndMT and AS through regulating Integrin β1. This study will reveal the new mechanism of FGL1 on regulating AS，and provide new targets for the diagnosis and prevention of AS.

血管内皮-间质转化（EndMT）破坏血管内膜完整性，启动脂质沉积及斑块形成，是动脉粥样硬化（AS）的始动因素。如何纠正血管EndMT将为防治AS提供新策略。FGL1是肝源性分泌蛋白，急性炎症期血浆FGL1表达升高。我们前期研究发现：AS小鼠血浆FGL1蛋白表达升高；外源性给予FGL1重组蛋白可促进内皮细胞EndMT；而敲减整合素β1后，FGL1促进EndMT的作用被部分抑制。因此本课题假设，循环血液中上调的FGL1通过调控整合素β1促进血管内皮EndMT及动脉粥样硬化。本课题将揭示FGL1参与AS的新机制，为AS的诊断及防治提供新靶点。

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是指动脉内膜出现修饰型胆固醇、脂肪等物质，引起血管管腔狭窄甚至完全堵塞而诱发严重心脑血管事件的病理改变。据世界卫生组织统计，全球每年约有1700万人死于AS相关心脑血管疾病。因此，作为心脑血管疾病的主要病理基础，AS的诊断与防治至关重要。血管内皮-间质转化（endothelial to mesenchymal transition, EndMT）破坏血管内膜完整性，启动脂质沉积及斑块形成，是AS的始动因素。因此，如何纠正血管EndMT将为防治AS提供新策略。纤维原样蛋白1（FGL1）是肝源性分泌蛋白，急性炎症期血浆FGL1表达升高。然而，FGL1对AS及EndMT是否具有调控作用尚未见报道。本项目研究发现，AS小鼠循环水平FGL1上调，并在斑块区富集；FGL1重组蛋白可促进血管内皮细胞EndMT及加速AS病程进展。进一步研究发现，FGL1可通过激活血管内皮细胞中FAK-ERK1/2、Smad2/3信号通路及转录因子Snail、Slug、Twist促进EndMT。此外，我们进一步探究了FGL1促进EndMT的分子机制。首先，FGL1可直接激活血管内皮细胞整合素β1（Integrin β1）；采用封闭抗体阻断FGL1与Integrin β1的直接相互作用后，可拮抗FGL1促进FAK-ERK1/2、Smad2/3信号通路激活及EndMT的作用，进一步说明FGL1通过激活Integrin β1促进血管内皮EndMT。最后，我们于在体水平研究了干预循环FGL1对Apoe-/-小鼠血管内皮EndMT及AS进程的影响。我们的结果显示采用单克隆抗体降低循环FGL1水平可减轻血管内皮EndMT，减少斑块面积、脂质沉积及胶原分泌，明显延缓了AS进展。本项目的研究成果揭示了循环分泌蛋白FGL1参与AS及血管内皮损伤的新机制，为血管内皮损伤的诊断和防治提供新的干预靶点，对AS的基础研究及临床治疗均具有重要意义。