MEN1基因与Wnt/β-catenin信号通路共同调控胰岛细胞发育和增殖的机制研究

研究调控胰岛β细胞发育和增殖的关键基因和信号通路是解决糖尿病中β细胞数量和功能不足的关键。MEN1基因(多发性内分泌腺瘤病1型)编码的蛋白menin被证实与β细胞增殖有着基础、广泛和密切的联系。本研究组已报道menin可以调控Wnt/β-catenin信号通路。在此基础上，本项目建立条件性双基因敲除小鼠等模型，利用组织标本库和临床资源，系统研究menin与Wnt/β-catenin信号通路在胰岛β细胞发育、增殖中的作用，探索β细胞不同阶段的Men1基因与Wnt信号通路的功能及关键靶基因，并研究模型小鼠在妊娠、肥胖等状态下β细胞的增殖调控，为β细胞再生和改善胰岛功能提供新的理揭示其调控机制对糖尿病的影响，探索相关结果在临床诊断、评估和糖尿病治疗策略中应用的途径。

本项目在国家自然科学基金的资助下，按照任务计划，通过构建条件性转基因小鼠模型完成了Menin-beta-catenin作用轴在胰岛beta细胞生理性增殖和肿瘤发生中的功能研究，并且进一步探索了menin及其相关表观调控机制在胰岛beta细胞和肝细胞中的功能，为今后的研究工作打下了基础。本项目的相关研究成果已撰写SCI论文4篇，其中2篇已修回(Diabetologia 2012; Journal of Hepatology 2013), 2篇已投稿。相关研究结果在国内和国际学术会议上进行了交流。本项目的主要研究结果包括以下方面：(1) 使用LoxP-Cre系统构建了胰岛特异性beta-catenin敲除小鼠模型，研究beta-catenin对胰岛生理性增殖和功能的影响。研究发现beta-catenin缺失不影响beta细胞的发育和代偿性增殖，对胰岛细胞生理性功能的影响可以被代偿。此结论对解释目前对Wnt通路在胰岛beta细胞中功能的广泛争议有贡献。(2) 用LoxP-Cre系统构建了胰岛特异性beta-catenin和menin双敲除小鼠模型，研究Wnt通路对胰岛肿瘤发生的影响。研究发现beta-catenin的缺失可以显著降低胰岛细胞肿瘤的发生和发展，显著延长小鼠的生存率并改善低血糖。此研究证实Wnt通路在胰腺内分泌肿瘤发生和发展中有重要贡献，并可作为已有药物的靶点。此结论首次揭示了Wnt/beta-catenin通路在胰腺内分泌肿瘤中的重要作用，对疾病的发生机制和治疗有贡献。(3) 利用妊娠期小鼠模型，研究menin及相关表观遗传调控机制在胰岛生理性增殖中的作用。研究发现了在妊娠期胰岛代偿性增殖过程中的关键miRNA。此结论对理解胰岛beta细胞的生理性增殖调控机制有贡献。(4) 用LoxP-Cre系统构建了肝细胞特异性menin敲除小鼠模型，研究menin及相关通路对肝脏糖脂代谢的影响。研究发现menin对肝脏的衰老和脂肪肝发生有重要调控作用，menin缺失可导致脂肪肝的发生。此结论对理解menin在糖脂代谢中的精确调控机制有贡献。