调节型Nod蛋白在天然免疫反应中的分子调控机制研究

The negative regulation of innate immunity is critical to maintain the homeostasis of the host. Accumulating evidence showed that uncontrolled innate immune responses are the major cause of autoimmune diseases and cancer. However, little is known about how the innate immunity is negatively regulated. Our previous studies identified a group of regulatory Nod proteins (NLRC5, NLRX1 and NLRP4), which negatively regulates inflammatory responses and antiviral immunity. In this project, we will combine the methods of molecular immunology and computational biology to investigate the functions of novel regulatory Nod proteins and explore the detailed mechanisms about how these regulatory Nod proteins are activated and modified to exert their inhibitory roles for innate immunity. We will also develop the mathematical models and do the simulations to analyze the dynamic pattern of innate immune signaling regulated by diverse regulatory Nod proteins. Our research will provide important data basis for the treatment of infectious and autoimmune diseases, as well as cancer.

天然免疫的负向调控对于维持免疫平衡至关重要。近年来许多临床研究发现，过度的免疫反应是导致自身免疫疾病及癌症发生的主要原因之一。然而我们对于天然免疫的负向调控理论还有待完善，许多重要调控分子尚未被发现，其中的具体分子机制也远未被阐明。我们前期的研究结果显示，天然免疫受体Nod蛋白家族中存在一类调节型Nod分子，它们不同于传统意义上的免疫受体分子，通过配体受体结合诱导免疫反应，而是通过负向调控细胞内的炎症反应和抗病毒反应，维持免疫系统的平衡。在本项目中，我们将结合分子生物学和计算生物学方法，寻找未知的调节型Nod蛋白，并进一步研究这类分子的具体活化和调控机制，以及其翻译后修饰对于它们功能的影响，通过构建数学模型，系统探讨调节型Nod蛋白在天然免疫中的功能和作用模式。我们的研究将丰富现有的天然免疫系统调节理论，并为发展新的针对免疫类疾病及癌症的疗法和疫苗研制提供有效的科学数据和理论基础。

Nod样受体蛋白家族是一类细胞内模式识别受体，在天然免疫的信号识别中有重要作用。我们的前期研究结果显示，Nod蛋白家族中存在一类调节型Nod分子，通过负向调控细胞内的炎症反应和抗病毒反应，维持免疫系统的平衡，为了进一步系统研究此类分子的功能和分子调控机制，并发现新的未知功能的调节型Nod分子，我们在本项目中通过结合分子免疫学和计算生物学的各种技术和理念，对于天然免疫信号网络具有重要负向调控作用的Nod蛋白分子及相关共调控分子的蛋白修饰情况、以及它们在天然免疫中的功能和分子调控机制进行系统研究。目前共取得3项重要的学术进展：（1）利用数学建模和实验结合的方法发现TRAF6和USP14介导的可逆泛素化调节NLRC5分子在不同免疫细胞中的抗炎症反应，提出了“细胞内泛素化环境决定分子功能”的论断，证实了Nod分子泛素化对其功能的重要影响，相关工作发表在细胞学顶尖杂志Journal of Cell Biology上，并在该杂志上被专门撰文评论；（2）发现NLRP4信号小体的存在，揭示了NLRP4/USP38/TRIP-DTX4信号复合物通过介导TBK1激酶的K33-K48的泛素类型转化，调控TBK1分子的稳定性，影响抗病毒免疫的新机制。这项发现证实了我们提出的“负向调控免疫反应的Nod分子通过形成信号小体进行免疫调控”的假说，相关工作发表在Cell子刊Molecular Cell上；（3）筛选并鉴定了一个灵长类特有的Nod分子NLRP11为新型调节型Nod分子，并能够通过募集E3酶RNF19A，促进TRAF6的K48泛素化，从而降解TRAF6分子，负向调控细胞的炎症反应；此外，NLRP11分子还能够通过破坏MAVS信号复合物，负向调控抗病毒免疫和细胞凋亡，相关结果发表在Nature子刊Nature communications和EMBO Reports上。在执行的四年间，该项目进展顺利，已经完成当初制定的各项目标，在本项目支持下，本研究团队共发表学术论文16篇，申请专利3项，培养8名博士和6名硕士研究生。这项研究丰富了现有的固有免疫系统调节理论，并为发展新的针对免疫类疾病及癌症的疗法和疫苗研制提供了有效的科学数据和理论基础。