泛素E3连接酶SPOP下调抑癌因子Sufu在肾癌发生发展中的作用和机制

Renal cell carcinoma (RCC) is a common malignancy in the urinary system. More than one hundred thousand deaths are estimated to occur worldwide each year. Several studies have been reported that the E3 ligase SPOP is highly expressed in RCC specimens, especially in all clear cell RCC specimens. The overexpressed SPOP, which can promote tumorigenesis and development in RCC cells, mediates degradation of tumor suppressor through ubiquitin-proteasome pathway. In a previous study, we identified that SPOP downregulated tumor suppressor Sufu in species ranging from Drosophila to Mammals. Moreover, a negative correlation between Sufu and SPOP was also found in the RCC specimens. Therefore, this project is planned to elaborate the molecular mechanisms of how SPOP downregulates Sufu and whether downregulation of Sufu by SPOP is necessary for tumorigenesis of RCC in mouse model and clinical specimens. These studies will provide a novel strategy for RCC therapy.

肾细胞癌简称肾癌，是泌尿系统常见的恶性肿瘤，全世界每年都会有十万多人死于此病。多项研究表明在肾细胞癌中，尤其是在透明肾细胞癌中，E3连接酶SPOP几乎在百分之百的临床样本中都上调。上调的SPOP通过泛素化蛋白酶体途径降解抑癌因子从而促进肾细胞癌的发生发展。我们早前研究发现从果蝇到哺乳动物， SPOP保守性的都下调抑癌因子Sufu。在透明肾细胞癌临床样本中也检测到Sufu与SPOP的负相关性。所以本项目拟在前期研究基础上，深入探索SPOP下调Sufu的分子机制，并在肾细胞癌细胞模型以及裸鼠移植瘤动物模型中对调控机制进行验证。同时通过检测大量人类肾细胞癌样本中SPOP和Sufu的相关性对这一机制的临床价值做出初步评估，为治疗肾细胞癌提供崭新的思路与可能的靶点。

肾透明细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，因易产生耐药性致5年生存率低下，因此，亟需新的治疗方案。E3连接酶SPOP已被证实是肾透明细胞癌重要的调控中心，能够通过泛素化降解多种抑癌因子促进肿瘤的发生发展，但其具体分子机制仍不清楚，需要进一步研究。在本研究中，我们发现SPOP可以下调抑癌因子SUFU。有趣的是，这种下调虽然依赖于CUL3-SPOP E3连接酶活性，但SUFU不是SPOP的直接底物。进一步研究表明PTEN，作为SPOP的泛素化底物，参与了SPOP介导的SUFU减少。重要的是，抑制SUFU会导致SHH和WNT信号通路活性升高，从而恢复由于SPOP减少对癌细胞增殖和迁移侵袭能力的影响。此外，SHH和WNT抑制剂的联合使用对肾透明细胞癌细胞增殖和迁移侵袭能力显示出更为有效的抑制。这些结果表明，SPOP-PTEN-SUFU轴通过激活SHH和WNT促进了肾透明细胞癌的发生发展，为肾透明细胞癌提供了新的治疗策略。