具有TGFbeta受体激酶抑制活性的咔啉类化合物结构优化及抗肿瘤转移功能研究

Tumor Metastasis, one of the main reasons of cancer death, is account for about 90% of cancer death. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is one of the most striking features in the process of tumor metastasis, and the transforming growth factor beta (TGFbeta) signal transduction pathway can regulate cell proliferation, division, adhesion, migration, invasion angiogenesis and immune suppression, which indicated that TGFbeta signal pathway plays a crucial role in the process of tumor EMT. Our preliminary study have been shown that one novel type of tetrahydro-beta-cabolines compounds were discovered based on targeted TGFbeta receptor kinase by means of assay screening followed by structure optimizaition. The results indicated that such compounds have a very effective inhibition of cancer cell migration and tumor metastasis in mice. The project is planned to design and synthesize novel drug lead compounds against tumor metastasis on the basis of structure optimization of tetrahydro-beta-carboline compounds through targeted TGFbeta Receptor type I kinase: (1) A series of substitution on different positions of tetrahydro-beta-carboline compounds would be designed and synthesized, and the more detailed structure-activity relationship of these compounds would be summarized; (2) the mechanism and mode of these compounds would be confirmed with TGFbeta receptor kinase and downstream signal transduction pathway; (3) Compounds with most potent effect in vitro would be selected for inhibitory evaluation on an animal model of tumor metastasis, and finally the lead compounds against tumor metastasis was afforded through targeting TGFbeta receptor kinase.

肿瘤转移是肿瘤致死的主要原因之一。而上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）是肿瘤转移过程中最显著的特征之一，TGFbeta信号转导通路在肿瘤EMT过程中扮演着至关重要的作用。通过靶向TGFbeta受体激酶，借助于结构优化，前期研究发现了一类靶向TGFbeta受体激酶抑制活性的四氢-beta-咔啉类化合物，研究结果表明此类化合物对癌细胞的迁移和体内小鼠肿瘤转移都有显著的抑制作用。本项目拟在前期关于四氢-beta-咔啉类化合物结构优化的基础上，设计、合成新型用于抗肿瘤转移的药物先导化合物：（1）设计、合成不同位置取代的四氢-beta-咔啉类化合物，并总结此类化合物较为明确的构效关系；（2）确认此类化合物与TGFbeta受体激酶及下游信号转导通路的分子作用机制与模式；（3）选择体外综合评价最高的化合物进行抗肿瘤转移动物模型的效果检测，最终获得基于靶向TGFbeta受体激酶的抗肿瘤转移药物先导化合物。

肿瘤转移是肿瘤致死的最主要原因之一，临床上有90%的癌症病人死亡是由于肿瘤转移引起的。上皮细胞-间充质转化（EMT）是肿瘤转移过程中最显著的特征之一，而TGFbeta信号转导通路在EMT过程中扮演着非常关键的作用。因此，设计和发现新型靶向TGFbeta信号通路抑制剂对于抗肿瘤药物研发具有非常重要的意义。我们为发现新颖结构骨架的TGFbeta信号通路抑制剂，首先对一个结构多样性的化合物库进行虚拟筛选，并经TGFbeta/Smads信号通路抑制活性测试，找到一类可抑制TGFbeta信号通路活性且结构完全不同于已知TGFbeta信号通路抑制剂的四氢-beta-咔啉类化合物。基于这一核心结构，针对TGFbeta信号通路和抗肿瘤转移活性进行系统的结构优化，构建了一系列衍生物，发现先导化合物可显著抑制多种肺癌细胞的迁移和浸润，半数有效抑制浓度在100 nM左右，并能显著抑制肿瘤细胞的运动性。在小鼠非小细胞肺癌生长模型上，先导化合物在5mg/kg剂量下显著抑制肺癌的生长，相关研究成果发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上面。鉴于先导化合物对TGFbeta信号通路的调控作用，我们继而探索了酰基四氢-beta-咔啉类化合物抑制肿瘤转移的可能机制以及起关键调控作用的相关蛋白。发现先导化合物不仅可调控TGFbeta介导的相关癌基因的转录，也可抑制TGFbeta诱导的乳腺癌细胞的迁移和浸润，还能阻止TGFbeta诱导的EMT过程。同时，我们构建了多个肿瘤转移模型考察了先导化合物对肿瘤转移的抑制效果并考察了相应的分子作用机制，结果发现先导化合物在1和5mg/kg的剂量下都能显著抑制肿瘤的转移，并强烈改善了肿瘤小鼠的生存率。相关成果发表在《Journal of National Cancer Institute》上面。另外，我们还基于四氢-beta-咔啉这一核心结构，进行了结构多样性的优化，相关研究结果发表多篇SCI论文，申请发明专利2项，授权2项。这些成果对于新型TGFbeta信号通路抑制剂作为抗肿瘤药物的研发都具有非常重要的意义。