let-7d和miR-17联合调控网络在非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药中的作用和分子机制研究

基本信息
批准号:81572258
项目类别:面上项目
资助金额:50.00
负责人:赵健
学科分类:
依托单位:广州医科大学
批准年份:2015
结题年份:2019
起止时间:2016-01-01 - 2019-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:殷俊,周华平,傅文凡,戴璐,江泽勇,李思文,杨光平,陈文彬
关键词:
肺肿瘤EGFRTKI耐药联合调控网络let7dmiR17
结项摘要

Successful long-term therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC) is prevented by the occurring of EGFR-TKI resistance easily. We have found that EGFR-TKI-resistant NSCLC cells contained cancer stem cell like cells. Moreover, let-7d and miR-17 were down-regulated and up-regulated respectively in EGFR-TKI-resistant cells, and associated with EGFR-TKI resistance prognosis in NSCLC. Therefore, this project is based around the key scientific problem of ‘The molecular regulation mechanism of chemotherapy resistance’, suggesting that ‘let-7d and miR-17 impact EGFR-TKI resistance by combined regulating NSCLC cells to form cancer stem cells’. This project will research the molecular mechanism of let-7d and miR-17 combined regulation of the formation of cancer stem cells from NSCLC cells, build the regulation network of let-7d, miR-17 and their target genes cMYC, CDKN1A, analysis the impact of the expression level of let-7d and miR-17 in the formation of cancer stem cells and EGFR-TKI resistance, and establish EGFR-TKI resistance prognostic prediction model based on the regulation network. The project results will offer new theoretical way, research direction and technical support for exploring the molecular mechanism of EGFR-TKI resistance, screening prognostic markers of EGFR-TKI resistance and looking for drug targets of EGFR-TKI resistance.

EGFR-TKI耐药是阻碍非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗成功的主要原因。本课题组在诱导形成的EGFR-TKI耐药细胞中发现肿瘤干细胞样细胞。同时,还发现let-7d和miR-17在耐药细胞中分别表达下调和上调,并且与EGFR-TKI耐药预后有关。因此,围绕“EGFR-TKI耐药的分子调控机制”这一关键科学问题,提出假说“let-7d和miR-17通过诱导形成肿瘤干细胞介导EGFR-TKI耐药”。本项目将围绕let-7d和miR-17联合调控EGFR-TKI耐药的分子机制展开研究,阐明let-7d和miR-17及靶基因诱导形成肿瘤干细胞的联合调控网络,观察let-7d和miR-17的表达水平对形成肿瘤干细胞和EGFR-TKI耐药的影响,并基于调控网络建立EGFR-TKI耐药的预后预测模型。本项目的研究结果将为EGFR-TKI耐药的机制、预后以及药物靶标的研究提供新的理论支持和技术途径。

项目摘要

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均位居前列,是严重威胁人类健康的疾病,其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最主要的发病类型。在临床中,90%以上接受药物治疗的NSCLC患者,包括化疗和靶向治疗,最终会出现耐药而导致治疗失败和肿瘤复发,5年生存率不足20%。近年来研究发现,肿瘤干细胞(cancer stem cell, CSC)是造成肿瘤治疗失败的根本原因。CSC具有干细胞特性,能够抵抗药物的毒性,并且具有自我更新能力,能够在短时间内扩增肿瘤细胞,最终导致治疗的失败和肿瘤的复发。在NSCLC中,目前已证实存在CSC,并与NSCLC的耐药密切相关,然而调控CSC影响NSCLC耐药的确切分子机制尚不明确。本课题组研究发现,在顺铂耐药和吉非替尼耐药的NSCLC细胞株中,let-7家族均表达下调,而miR-17家族均表达上调,抑制let-7和过表达miR-17能够促进NSCLC细胞的顺铂耐药和吉非替尼耐药。进一步研究发现,let-7能够通过调控靶基因LIN28和MYC促进NSCLC细胞的CSC特性,miR-17能够通过调控靶基因CDKN1A促进NSCLC细胞的增殖,从而扩增CSC的数量,最终导致NSCLC耐药的发生。因此,围绕“NSCLC耐药”这一关键科学问题,阐明了let-7和miR-17联合调控NSCLC肿瘤干细胞扩增的分子机制,及其促进NSCLC细胞化疗耐药和靶向治疗耐药的分子机制,并分析let-7和miR-17与NSCLC化疗耐药和靶向治疗耐药的临床相关性。本项目将为NSCLC耐药的形成机制提供新的理论支持,对未来发展阻断NSCLC耐药的新方法具有重要的临床意义。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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