酒精性肝脏ERK1/2抑制引起DGAT2表达增加和肝脂肪沉积的机理研究

在酒精性肝病（ALD）进展过程中，我们发现细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）活性抑制同早期肝脂肪沉积关键酶-二酯酰甘油酰基转移酶2（DGAT2）表达增高密切相关，但是机制未知。本课题拟首先通过RNA芯片初步确定ALD早期肝脂肪沉积相关差异表达基因，然后采用蛋白质免疫共沉淀、免疫印迹、质谱鉴定、染色质免疫共沉淀、荧光素酶活性测定等相关技术，结合体内和体外siRNA抑制策略，从ERK1/2功能蛋白复合体、核转录因子等多个角度探索肝ERK1/2抑制引起肝脏DGAT2表达增高机制，从而确定ERK1/2抑制在肝脂肪沉积中的作用和病因学意义。进而从中初步筛选预防ALD早期肝脂肪沉积的作用靶点。

本研究采用基因沉默、免疫沉淀、免疫印迹等分子生物学技术，从体内和体外两个层面探讨酒精性肝脂肪沉积的病因学，获得如下发现：（1）长期酒精摄入抑制肝脏ERK1/2活性， ERK1/2活性抑制所介导的DGAT2表达增加是酒精性肝脂肪沉积的机制之一；（2）脂类过氧化产物4-HNE是酒精性氧化应激的重要分子，该分子通过直接作用ERK1/2，抑制肝脏ERK1/2磷酸化；（3）降低肝脏4-HNE修饰蛋白含量，缓解ERK1/2活性抑制，可阻遏DGAT2表达，缓解酒精性肝脂肪沉积。上述结果证实了氧化应激和ERK1/2在酒精性肝脂肪代谢中的重要作用，为酒精性肝病的防治提供了新靶点。本研究发表SCI论文2篇，会议摘要2篇。