Wortmannin（渥曼青霉素）的合成研究

Wortmanin is a steroid metabolite with a broad spectrum of biological activities, which has important applications in cell biology. Because of its challenging molecular structure, there’s still lack of highly efficient total synthesis of wortmannin in the past 60 years since its isolation. The proposal aims at developing a convergent synthesis of wortmanin featuring hydrogen atom transfer (HAT) initiated alkenes cross coupling and intramolecular Friedel-Crafts acylation, which will finish the synthesis in about ten steps with commercial available reagents as starting materials. Based on the designed synthesis, we will be able to synthesize some novel analogs of wortmannin to conduct intensive SAR study. Hopefully, a lead compound with better metabolic stability and less toxicity will be found, which will lay solid foundation for the new drug discovery.

Wortmannin（渥曼青霉素）是一个具有广谱生物活性的甾体代谢物，在细胞生物学中具有重要应用价值。由于该分子极具挑战的分子结构，自分离迄今60年来缺乏高效的合成路线。本项目拟发展一种以氢转移反应启动的烯烃交叉偶联以及分子内傅克酰基化为关键步骤的汇聚式合成路线，有望从商品化的试剂经由十步左右的转化完成wortmannin的全合成。在此基础上，我们将制备它的新颖类似物，进行深入的构效关系研究，希望能找到具有更好的代谢稳定性和更小细胞毒性的先导化合物，为wortmannin类新药研发创造条件。

Wortmannin（渥曼青霉素）是一个具有广谱生物活性的甾体代谢物，在细胞生物学中具有重要应用价值。由于该分子极具挑战的分子结构，自分离迄今60年来缺乏高效的合成路线。在前人工作的基础上，我们通过对wortmannin分子结构的分析，设计了一条高度汇聚的路线，并开展了其全合成研究工作。.首先通过模型反应研究验证了我们的关键设想。从商品化的3-糠醇出发，经过5步反应、39%的收率制备了分子内烯烃还原偶联反应的前体；然后基于铁催化的对双键氢转移启动的分子内6-endo-trig自由基环化反应，以72%的收率高效构筑了wortmannin分子结构含季碳中心的EBC三环骨架。.Wortmannin的全合成研究以制备汇聚路线的3和4两个手性片段开始。从3-糠酸出发，以线性5步、24%的收率得到模块3-2；其中包括比较有挑战性的Suzuki-Miyaura偶联反应，优化后产率稳定在50%；顺式CD并环模块4-1由Hajos-Parrish酮出发以5步反应、34%的收率获得；反式CD并环模块4-2由已知化合物出发以线性5步反应、58%的收率获得。通过钯催化的酰基化反应高效地实现两个模块的汇聚。与天然产物wortmannin构型相匹配的反式烯烃还原偶联反应前体并没有得到偶联产物，而顺式烯烃还原偶联反应前体以37%的分离收率（56%的基于原料回收产率）得到关环产物，同时生成环己二烯酮结构。总的来说，我们从3-糠酸出发，以最长线性步骤七步反应、7.2%的总收率（10.2%，以Hajos-Parrish酮计算）构筑了wortmannin的核心四环骨架，为该类天然产物C10位季碳中心的构建提供了一种有效的方法。