NRG1基因在甲状腺乳头状癌发病中的负向调控作用及其机制研究

Papillary thyroid cancer is the most common malignant thyroid tumor and its molecular mechanism remains unclear. Neuregulin-1(NRG1) is a signaling protein, functioning as a ligand of ErbB receptor family and participating in multiple molecular signaling pathways. Recent studies have shown the important role in the initiation of various cancers. Our preliminary studies have demonstrated that NRG1 may be one of susceptibility genes of PTC, and, in thyroid tissue, the expression level of NRG1 was associated with a susceptibility locus detected by genome-wide-association studies. More importantly, compared with normal tissues, NRG1 was down-regulated in PTC tissues, independent of the BRAF mutation status, suggesting some kind of negative regulatory role in PTC. Based on previous works, we will conduct further investigations into the molecular pathway through which NRG1 regulates PTC tumorigenesis, and involved in PTC susceptibility. We believe the implementation of this project will help to understand the molecular mechanism of carcinogenesis of PTC as well as provide clues and evidence for NRG1 studying in malignant tumors.

甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，其发病分子机制尚有待研究。Neuregulin-1(NRG1)是一类信号蛋白，主要作为ErbB受体家族的配体发挥功能，参与多条分子信号通路。近来研究显示NRG1分子在恶性肿瘤发病中具有重要的调控作用。课题组前期的研究发现NRG1在甲状腺组织中的表达水平与PTC易感位点8p12相关，NRG1低表达对应较高的PTC发病风险，因此其可能为PTC重要易感基因之一。更重要的是，对比癌旁正常组织，其在PTC组织中亦表现为明显下调，并且该结果独立于BRAF突变存在，提示其可能以独特的负向调控作用参与PTC发病。本项目将在此基础上，深入研究NRG1在PTC中的作用模式和具体分子通路，以及易感位点影响其表达的具体机制。阐明以上问题，将有助于完善对PTC发病分子机制的认识，并为NRG1在恶性肿瘤领域方面的研究提供新思路和新证据。

甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，其发病分子机制尚有待研究。Neuregulin-1(NRG1)是一类信号蛋白，主要作为ErbB受体家族的配体发挥功能，参与多条分子信号通路。近来研究显示NRG1分子在恶性肿瘤发病中具有重要的调控作用。本项目完善了NRG1 rs2439302 G>C单核苷酸多态性位点在PTC忠不同基因型和NRG1基因在不同组织中基因表达关系，并以甲状腺乳头状癌细胞系TPC-1、K-1为研究对象，在体外模型中观察NRG1对PTC细胞内细胞稳态的影响，观察NRG1对NRF2、ERK1/2分子的表达的变化，探讨其对PTC细胞内ROS和氧化还原状态的影响，以此研究NRG1对PTC侵袭转移能力的作用。另一方面，我们利用抗体包裹的凝集素微阵列，筛选出与NRG1结合的多聚糖，并利用凝集素实验在PTC患者血清中检测出差异结合的多聚糖；进一步，利用uniport数据库预测NRG1多聚糖结合位点，通过点突变技术，明确了其对PTC细胞侵袭转移能力的影响，为下一步的研究夯实了基础，为NRG1在恶性肿瘤领域方面的研究提供新思路和新证据。