低氧诱导bFGF表达的神经干细胞对新生小鼠脑白质损伤的作用及机制研究

White matter injury（WMI）in preterm infant due to hypoxic ischemic brain damage is a devastating disease that causes high rate of lifelong disabilities. Currently, the therapeutic strategies for WMI are still very limited. Recent studies have shown that basic fibroblast growth factor (bFGF) has a neuroprotective effect on brain injury, but the delivering methods and dosage are difficult to be under control. This study will establish a nude mouse model of WMI for in vivo research. Besides, we will set up an in vitro hypoxic ischemic injury model by using oxygen-glucose deprivation method. With both the in vivo and in vitro WMI model, we will explore the effects of bFGF-modified NSC on the function and the construction of the brain in vivo and investigate the protective effect of the bFGF-modified NSC on the neuron and glia. Furthermore, we will also examine the autophagy in the process of differentiation and recovery in NSC as well as to find the relationship between the autophagy and the genetic regulation of the bFGF. Finally, we will go further to find the recovery mechanism of the bFGF-modified neural stem cells in WMI. We hope this study will provide new ideas for the clinical treatment of WMI in preterm infants.

缺氧缺血所致早产儿脑损伤，尤其是脑白质损伤（WMI）的致残率仍居高不下，且目前缺乏有效的治疗方法。研究发现碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）对脑损伤有治疗作用，但存在剂量不可控的风险。本课题通过建立裸鼠WMI模型和体外神经细胞氧糖剥夺模型，研究移植低氧诱导bFGF表达的神经干细胞（NSC）对小鼠大脑结构、功能以及对神经元和神经胶质细胞的保护作用。进而，通过研究自噬在NSC分化和促恢复过程中的相关机制及其与bFGF基因调控的关系，进一步探索低氧调控性bFGF修饰NSC在WMI修复中的作用机制，为临床早产儿脑白质损伤的治疗提供新的思路。

缺氧缺血所致新生儿脑损伤是导致新生儿死亡和终身残疾的主要原因之一，但其发病机制尚未完全清楚且临床上缺乏特效的治疗方案。因此深入研究新生儿缺氧缺血性脑损伤（Hypoxic ischemic brain injury，HIBD）的发病机制、探寻更有效实用的治疗方法是围产医学中一个极为紧迫和重要的医学课题。本研究通过建立新生大鼠HIBD模型，使用多种成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF）以及多种药物进行干预，探讨HIBD的病理生理过程和发病机制，以期为HIBD的治疗提供新方向和理论基础。通过研究我们发现①FGF21可通过激活PI3K/Akt信号通路抑制神经元凋亡，减少新生儿缺氧缺血后脑损伤。② FGF10通过保护神经血管单元，抑制神经细胞凋亡、抑制胶质细胞增生和改善血脑屏障破坏，改善缺氧缺血后脑损伤。③内源性脂质介质脂氧素A4通过激活IκB/NF-κB信号通路、小分子P7C3-A20通过激活PI3K/Akt/GSK3β信号、芹菜素通过激活 PI3K/Akt/Nrf2 信号通路、番茄红素通过激活Nrf2/NF-κB信号通路、甘氨酸通过激活AMPK信号通路以及Dl-3-正丁基苯酞通过抑制内质网应激，抑制细胞凋亡，减少炎症因子的表达，促进体外神经元存活和组织结构恢复，改善缺氧缺血后脑损伤。本研究的实验成果为FGF家族对新生儿HIBD的临床治疗提供关键性的理论基础并且为神经损伤修复提供新的切入点。此外本研究为干预和减轻新生儿HIBD后脑损伤的治疗提供多种具有潜在作用的药物和关键信号通路。依托本项目，我们课题组已发表8篇相关SCI收录论文，培养了6位硕士研究生，获得相关专利2项，并参与5次全国儿科学术大会交流和2021年第16届亚洲儿科研究学会学术大会发言。