以tau蛋白与铁离子相互作用为靶点调控神经退行性疾病

Neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) vary in the responsible brain regions, however pathologically the most of these diseases feature amyloid aggregates and metal dyshomeostasis. We hypothesized that amyloid proteins are involved in metal regulation, and the loss of such regulation results in toxicity. We have previously shown that tau regulates brain iron export and loss of tau causes neurodegeneration via iron accumulation (First author, Nat Med 2012). This could be a common mechanism of toxicity shared between AD and PD, and therefore iron is a tractable target for both diseases. In current proposal, we aim to further investigate the molecular mechanism and the consequences of tau-iron interaction utilizing biochemical, biophysical, genetic, and neuroscience research tools, to identify better therapeutic target to cure disorders like AD and PD.

阿尔兹海默氏症和帕金森病为代表的神经退行性疾病脑部致病部位不一，但在病理特征上都包括蛋白错误折叠引起的蛋白质聚集和金属紊乱。我们假说这些蛋白质与金属紊乱之间存在因果关系，并共同作用于神经元细胞导致细胞死亡。我们的研究已经发现Tau蛋白参与调控了铁离子在神经元内的转运-tau蛋白缺失导致铁离子沉积并产生神经毒性（第一作者，Nature Med，2012）。本项目以tau蛋白与铁离子相互作用的分子机制为切入点，采用细胞及小鼠疾病模型，结合多种化学生物学、生物化学、细胞生物学及神经生物学研究手段，系统地阐明疾病导致的tau蛋白减少调控铁离子代谢的信号通路及分子机制，通过作用于铁离子沉积及其产生毒性的过程缓解和治疗这类疾病，为神经退行性疾病发病机制研究和新靶点药物开发提供理论依据和实验依据。

神经退行性疾病的病理特征，包括蛋白错误折叠导致的病理性蛋白聚集和金属紊乱。我们以往的研究发现，tau蛋白缺失导致铁离子沉积并产生神经毒性。在本项目的资助下，我们进一步发现1）锂离子处理可降低小鼠脑内tau蛋白浓度，增加黑质和皮层的铁离子含量，从而造成神经退行性病变、认知障碍以及帕金森样行为。而tau敲除和淀粉样蛋白前体（APP）敲除小鼠，则不会出现锂离子诱导产生的铁离子升高以及神经毒性。这些结果阐明了锂离子作用于大脑的一条通路，为之前临床上观察到的多个锂相关症状提供了理论解释（Mol Psychiatr，2016）。2）我们还发现单侧短暂性大脑中动脉阻塞（MCAO），可降低小鼠和大鼠同侧脑tau蛋白水平，升高铁离子浓度。干预铁靶点，可保护野生型小鼠。年轻的tau敲除小鼠脑内铁离子含量不变，MCAO再灌注不会引起神经损伤，说明tau蛋白抑制可阻止铁死亡发生。然而，衰老的tau敲除小鼠却出现加速的年龄依赖性脑铁沉积，缺失了tau抑制对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。这些发现表明tau介导的铁转运通路和铁死亡通路有可能成为缺血性脑卒中治疗的新靶点（Mol Psychiatr，2017）。3）此外，我们还发现超氧化物歧化酶CuⅡ(atsm)可保护神经元免受兴奋性毒性损害，以及短暂缺血性卒中导致的功能损伤。以上研究结果表明CuⅡ(atsm)是一种极具潜力的炎症调节化合物，为治疗急性脑损伤提供了可能（Neurotherapeutics，2017）。4）同时，我们还观察到tau敲除小鼠心脏肥大，血压升高，心脏内铁离子含量显著增加，使用铁螯合剂治疗可改善相关症状。这些发现与我们所看到的tau引起的脑部病变比较一致，提示tau对铁转运的转运可能发生在多种器官（JAD，2017）。