基于类肝素生物大分子的多功能水凝胶的研究

In this project, a series of heparin-like chitosan (HLCS) are synthesized via two-step reactions, and then chemical cross-linking of HLCS results in the corresponding hydrogels. HLCS hydrogels could reduce the protein adsorption, prolong the clotting times, and prevent the contacting activation and complement activation. The influence of the amount of sulfonating agent and carboxylation agent, reaction time and temperature on the degree of sulfonation and carboxylation of HLCS will be investigated. The project will systematically study the effect of the degree of sulfonation and carboxylation of HLCS on the anti-coagulant property, pH sensitivity, heavy metal ions and cationic dyes removal ability of HLCS hydrogels. The proposed method herein has solved the problem of the poor anticoagulant property of polymeric hydrogels, and supplied good pH sensitivity for these polymeric hydrogels. These HLCS hydrogels have great potential to be used in the fields of both blood-contacting materials and adsorption-separation technology.

本项目研究类肝素结构天然生物大分子水凝胶的合成及其在血液接触材料和吸附分离领域的应用。设计合成出同时含有磺酸基和羧基的类肝素结构壳聚糖（HLCS），再将HLCS制备成水凝胶，降低其在血液接触时对血浆蛋白的吸附，延长凝血时间，抑制凝血途径的激活和补体的激活。研究磺化剂/羧化试剂用量、反应时间和反应温度等对HLCS中磺酸基和羧基接枝量及其比例的影响。系统考察磺酸基、羧基及其比例对水凝胶抗凝血性、pH敏感性、重金属离子（Cu2+等）和阳离子染料（亚甲基蓝MB等）清除率的影响。通过类肝素生物大分子制备水凝胶，解决了天然高分子水凝胶的抗凝血性能，赋予类肝素CS水凝胶良好的pH敏感性，制备的类肝素CS水凝胶同时在血液接触材料及吸附分离方面有很大的潜在应用。

水凝胶是三维交联的亲水高分子网络，由于其独特的理化性能、良好的生物相容性、优异的吸附性能，被广泛的应用在工业、农业、再生医学、药物控释、环境工程等领域。肝素是常用的抗凝剂之一，其分子链上具有大量的功能基团，如磺酸基、羧基、羟基等，因此它具有良好的生物活性和抗凝活性。近几十年来，不少研究者将肝素和水凝胶结合，制备出良好生物相容性的肝素化水凝胶，用作药物和细胞的载体、组织工程的基材等。但是肝素价格昂贵，且来源于动物体的肝素的质量稳定性等问题限制了肝素化水凝胶的研究应用。.本项目设计并制备出具有与肝素主要功能基团（磺酸基和羧基）的类肝素水凝胶，研究其作为血液接触材料及工业污染物吸附剂的潜在使用价值。通过接枝改性的方法，先制备了具有不同高低不同磺化度和羧化度的类肝素壳聚糖(HLCS)，再以戊二醛为交联剂通过化学交联制备了类肝素壳聚糖水凝胶(HLCHs)。XPS、FTIR和NMR验证了类肝素壳聚糖的成功制备，此外还研究了类肝素壳聚糖水凝胶的热稳定性、溶胀率、压缩强度等。血液相容性测试结果表明，HLCS和HLCH的APTT 和TT都随着样品浓度的增加而增。其中ELISA测试结果表明，HLCH能够抑制血液中接触因子的形成；补体激活结果表明，HLCH能够有效抑制C3a和C5a的产生。并且，HLCH对铜离子和MB具有良好的吸附效果。以上结果表明，类肝素壳聚糖水凝胶上的功能基团磺酸基和羧基赋予其良好的血液相容性、吸附铜离子和阳离子染料MB的性能。.除了完成类肝素壳聚糖水凝胶，还拓展了类肝素海藻酸钠水凝胶、类肝素水凝胶膜材料、类肝素凝胶吸附剂微球的研究。发表SCI论文40篇，包括ACS Applied Materials & Interfaces、Journal of Materials Chemistry A、Biomacromolecules等高分子材料领域一流期刊论文。申请专利6项，获准1项。进一步深化青年基金项目情况下，获准研究项目7项，其中包括自然基金委面上项目《核壳模板-溶胀破壳法构筑类肝素结构凝胶微球》。正是在类肝素凝胶方面的工作进展，应邀为SCI期刊Frontiers in Chemistry、International Journal of Polymer Science和International Journal of Biomaterials客座编辑。