o/w 型微乳在小肠粘膜粘液层中传递过程的研究

The transfer characteristics and process control of microemulsion in intestinal mucus layer is a key scientific problem for efficientive drugs absorption and high bioavailability. Due to lack of the study of microemulsion transfer process in mucus layer, this project selects type o/w microemulsion as the research object, studies on the basic characteristics of lipolytic kinetics and diffusion kinetics of microemulsion system. ①Design and prepare different form microemulsions with different interface / kernel characteristics, establish characterization methods, in vitro lipolysis model and diffusion model. ② Investigate the effect of environmental factors in the mucus layer and microemulsion ( interface / kernel) factors on the lipolytic kinetics, explore the characteristics of lipolytic dynamics.③ Investigate the effect of environmental factors in the mucus layer and microemulsion ( interface / kernel) factors on the diffusion kinetics, explore the characteristics of diffusion dynamics.④Use in situ and in vivo methods to study bioavailability of microemulsions. The above research will reveal the lipolytic reaction-drug delivery-carrier diffusion-drug absorption coupling process in the mucus layer, elaborate the basic characteristics and rules, provide theoretical and experimental basis for designing transfer-performance controlled microemulsion for mucus layer and the effective control for bioavailability from the point of chemical engineering.

微乳在小肠粘膜粘液层中的传递特性与过程控制是实现药物高效吸收与生物利用度有效提高的关键科学问题之一。针对微乳药物载体传递过程中还缺少粘液层水平的系统研究，本课题以O/W型微乳为研究对象，系统开展小肠粘膜粘液层中O/W型微乳脂解动力学与扩散动力学基本特性研究。①设计并制备不同表界面/内核特性的微乳，建立表征方法；建立体外脂解、载体扩散研究模型；②考察粘液层环境因素、微乳（表界面/内核）因素对脂解动力学的影响，探求微乳脂解动力学的基本特性与规律；③考察粘液层环境因素、微乳（表界面/内核）因素对扩散动力学的影响，探求微乳在粘液层中扩散过程的基本现象与规律；④开展生物利用度研究。上述研究基础上，从化学工程角度，揭示O/W型微乳在粘液层中脂解反应－药物传递－载体扩散－药物吸收偶联过程的基本特点与规律，为设计粘液层中稳定性与传递性能可控的微乳制剂以及生物利用度的有效控制提供必要的理论基础与实验依据。

本项目分别在体外考察了胃肠道生理屏障中脂肪酶和粘液层对微乳和自微乳给药系统的影响，以期通过在体外模拟微乳在胃肠道中递送的整个过程来发现影响药物递送的关键因素，为实际应用中微乳和自微乳给药系统的处方设计提供理论指导。.首先，从微乳“核/壳”结构的角度出发，设计并筛选出具有不同“核/壳”结构的自微乳处方SME 1-4，其稀释后可形成油相、粒径大小和表面电荷不同的微乳。.其次，通过增溶实验发现，不同“核/壳”结构的自微乳SME 1-4对脂溶性药物白藜芦醇的增溶能力为水的8000倍左右；其对脂水难溶性药物羟甲香豆素的增溶能力亦达到77-170倍。此外我们还发现白藜芦醇主要增溶于微乳的“核”中（油相部位和表面活性剂疏水链形成的栅栏层），而羟甲香豆素主要增溶于微乳的“壳”中（表面活性剂极性基团部位）。.再次，建立了体外脂肪酶水解模型，考察了不同“核/壳”结构的脂解动力学，发现微乳在脂肪酶中的稳定性主要取决于油相种类以及油相/表面活性剂比例，微乳粒径和表面电荷的影响可以忽略。考察微乳脂解对微乳“核/壳”中药物释放的影响发现，微乳脂解能够加速微乳“核”中白藜芦醇的释放，但是对微乳“壳”中的羟甲香豆素释放没有影响。此外，通过SAXS发现，SME-1微乳脂解后能够生成六角相液晶，SME-3和SME-4微乳脂解后能生成层状相液晶。.最后，建立了体外粘液层模型并考察了微乳与粘液蛋白的相互作用。结果表明微乳与粘液蛋白之间存在疏水作用力，该作用力不仅导致粘液层粘度增大，而且导致微乳在粘液层中聚集成微米级乳液，说明微乳为粘膜粘附型纳米颗粒。考察了不同“核/壳”结构的微乳在粘液层中的扩散情况，发现粘液层能显著阻碍微乳的扩散，微乳的粒径对其在粘液层中扩散系数的影响可以忽略，但是油相种类能够影响微乳扩散：蓖麻油（SME-4）> MCT（SME-2） > 油酸乙酯（SME3）。此外，我们还发现微乳“核/壳”中药物穿过粘液层的机制不同：微乳“核”中的白藜芦醇需要依靠微乳携带将其运送过粘液层，而微乳“壳”中的羟甲香豆素则从微乳中释放出来，以游离药物的形式穿过粘液层。