BRCA1失调导致散发性卵巢癌的机制研究

BRCA1 repairs DNA double strand break by involving homologous recombination pathways. Genetic mutation and protein dysfunction of BRCA1 play important roles in many tumors, including ovarian cancer. PARP inhibitors have demonstrated single-agent activity in BRCA-related ovarian cancer. However, a lot of sporadic ovarian cancer patients do not exist with inherited BRCA1 mutations. Therefore, it is very important to explore the molecular mechanism of ovarian cancer and expand PARPi for more ovarian cancer patients..In this proposal we show that BRCA1 protein stability and localization may be important factors leading to sporadic ovarian cancer. Further work shows that the Poly-ADPr dependent ubiquitin-meidated BRCA1 degradation and lncRNA mediated BRCA1 localization are important causes of BRCA1 dysfunction. Next, we will further elucidate the molecular mechanisms of BRCA1 related ovarian cancer and elucidate the pathogenesis of ovarian cancer. This work will help us to find new patient anti-ovarian cancer target and improve treatment of ovarian cancer.

BRCA1通过同源重组途径参与DNA损伤修复过程，其基因突变是导致遗传性卵巢癌等众多肿瘤的重要原因。目前卵巢癌治疗中唯一的靶向药物PARP抑制剂就是针对BRCA1基因突变，但是临床中大量散发性卵巢癌患者不存在BRCA1遗传性突变。因此研究BRCA1在散发性卵巢癌发生中的分子机制，拓展卵巢癌靶向药物的适用人群十分重要。.前期我们通过对散发性卵巢癌病人临床样品的分析表明，BRCA1蛋白稳定性和定位失调可能是导致散发性卵巢癌发生的重要因素。我们首次发现多聚核糖化修饰依赖的BRCA1泛素降解途径异常和长非编码RNA介导的BRCA1定位DNA断裂位点失败是导致BRCA1功能失调的重要原因。我们将通过分子生物学、细胞生物学并结合动物实验，阐明BRCA1蛋白失调的分子机制，探索其在卵巢癌发生发展中的作用，从而有助于进一步揭示卵巢癌的发病机制，拓展卵巢癌靶向药物的适用人群，为发现新的抗癌靶点提供理论基础。

BRCA1通过同源重组途径参与DNA损伤修复过程，其基因突变是导致遗传性卵巢癌等众多肿瘤的重要原因。目前卵巢癌治疗中唯一的靶向药物PARP抑制剂就是针对BRCA1基因突变，但是临床中大量散发性卵巢癌患者不存在BRCA1遗传性突变。因此研究BRCA1在散发性卵巢癌发生中的分子机制，拓展卵巢癌靶向药物的适用人群十分重要。前期我们通过对散发性卵巢癌病人临床样品的分析表明，BRCA1失调可能是导致散发性卵巢癌发生的重要因素。我们首次发现DDX39B介导的BRCA1转录后加工异常导致的BRCA表达失调是导致BRCA1功能异常的重要原因。我们 揭示了DDX39B等分子在BRCA1介导的散发性卵巢癌发生发展中的作用，有助于进一步揭示卵巢癌的发病机制，拓展卵巢癌靶向药物的适用人群，并发现了DDX39B等新的抗癌靶点。在项目的支持下，上述工作揭示了BRCA1失调以及DNA损伤修复的机制，相关工作在Molecular Cell、Oncogene等杂志发表论文三篇。