ADAM17—一个潜在的神经病理性痛调控分子

神经病理性疼痛的发生机制十分复杂。我们近期的研究结果发现：一个新的信号传导通路-Notch信号通路参与了神经病理性痛信息传递与调控；在SNI大鼠DRG上，伴随Notch1水平的下调，一种作用于Notch信号分子的金属蛋白水解酶-ADAM17，表达明显增强。有研究表明ADAM17不仅在中枢神经系统发育过程中通过调节表皮生长因子受体参与神经干细胞的增殖和分化；也参与胶质细胞的激活、突触重塑和神经再生等神经可塑性改变。其作用底物涉及TNF-a、EGFR、BDNF和Notch受体与配体等众多与神经病理性痛密切相关的物质，有可能在痛调控网络中发挥"多靶点效应"。因此本项目拟采用行为学、电生理学、免疫组织化学、各种基因/蛋白表达检测以及在体siRNA干扰方法，探讨ADAM17与多种细胞因子、神经递质、信号转导分子以及神经元兴奋性之间的相互作用，为推进神经病理性痛的机制研究和寻找治疗新靶点提供资料

神经病理性痛临床治疗的瓶颈长期未取得突破性进展，与其机制不清密切相关。本项目首次提出并证实ADAM17是一个影响神经病理性痛信息传递与调控的重要金属蛋白酶，研究发现：① ADAM17在正常大鼠脊髓背角和背根节仅有少量表达，且在与痛信息传递密切相关的星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元上均有分布；神经损伤后ADAM17的表达显著增强，并且持续时间与神经病理性痛发生发展的时程接近。从形态学角度获得了ADAM17参与调控神经病理性痛的重要证据；② 外源性ADAM17可显著降低大鼠热和机械痛阈值，提示ADAM17能直接参与大鼠痛行为的调节；ADAM17抑制剂Xpro®1595不仅能显著抑制神经损伤诱导的ADAM17表达增高，而且对已经发生的机械性痛敏具有剂量依赖样翻转作用，提示通过抑制ADAM17，可明确改善神经损伤所诱导的病理性痛；还发现通过腺病毒ssAAV9-shADAM17在体干扰ADAM17，可显著抑制大鼠神经热和机械性痛敏的发生和发展。从功能学角度获得了ADAM17参与调控神经病理性痛的重要证据；③ 神经损伤后ADAM17表达增强的同时，伴随有Notch信号分子的表达下调，在神经损伤前给予ADAM17抑制剂能够有效地降低小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及TNF-alpha、 IL-1beta、IL-6的释放，证实ADAM17可能通过直接或间接作用于脊髓胶质细胞、疼痛炎性因子以及 Notch信号分子等多种途径，参与神经病理性痛信息的传递与调节。本研究为神经病理性痛的机制研究和寻找神经病理性痛治疗的新靶点提供了有价值的资料。