基于AKT/mTOR/HIF-1α通路调控细胞异常代谢机制的FV-429增强肿瘤化疗敏感性研究

Currently, targeting energy metabolism in cancer cells to develop novel anticancer drugs with selectivity is one of most potential strategies for cancer therapy. Aerobic glycolysis and increased fatty acid synthesis are important metabolic characteristics in cancer cells. They promote the proliferation, metastasis and immune escape in tumor cells, renders tumor cells capable of drug resistance. We previously reported that FV-429 can inhibit the phosphorylation of AKT, inhibit aerobic glycolysis and perform a function for preventing tumors. Further investigation found that FV-429 reverses the resistance by suppressing the HIF-1α and has low toxicity. This project is aims to looking for candidate targets of FV-429 enhancing chemotherapy sensitivity based on energy metabolism, demonstrate the intervention mechanisms of AKT/mTOR/HIF-1α pathway on glycolysis, fatty acid synthesis and fatty acid β-oxidation by FV-429. We will further elucidate the influences of energy metabolism on cell proliferation and cell cycle of cancer cells upon FV-429. On this basis, we will establish CDX and PDX transplantation tumor model in nude mice, then verify the enhancement of FV-429 on the antitumor effect of chemotherapeutic drugs in vivo by AKT/mTOR/HIF-1α pathway. This project will provide new insight for the cancer therapies targeting cancer mechanism networks of FV-429. These results provide the basis for the research of FV-429 to be a novel MDR modulator in clinical cancer therapy in future.

靶向调节肿瘤细胞能量代谢，开发具有选择性的抗肿瘤药物，是当前极具潜力的癌症治疗策略之一。有氧糖酵解和增强的脂肪酸合成是肿瘤细胞的重要代谢特征，它们促进肿瘤细胞的增殖、转移和免疫逃避，并赋予肿瘤细胞耐药特性。我们前期研究发现FV-429能够抑制AKT磷酸化、抑制有氧糖酵解而发挥抗肿瘤作用。进一步研究表明，FV-429还可以通过下调HIF-1α增强肿瘤细胞的化疗敏感性，且对正常组织及细胞毒性小。本项目基于肿瘤细胞异常代谢调控找寻FV-429增强化疗敏感性的关键分子事件，探讨AKT/mTOR/HIF-1α通路对FV-429调控糖酵解、脂肪酸合成及β氧化的干预作用，阐明FV-429增强肿瘤化疗敏感性的机制。本项目为FV-429多方面调控肿瘤细胞代谢网络的研究提供了新的思路，为将来临床肿瘤治疗过程中提供具有潜力的肿瘤耐药逆转剂奠定了前期药物研发基础。

前列腺癌依靠激素受体（AR）信号来调节细胞代谢如糖酵解，从而促进肿瘤生长。糖酵解在前列腺癌中过度活跃，与预后不佳有关，但糖酵解抑制剂的今因无法诱导细胞死亡而受到限制。FV-429是汉黄芩素的黄酮类衍生物，是一种糖酵解抑制剂，具有抗癌的希望。在本报告中，使用FV-429来治疗前列腺癌，并调查了其作用机制。在体外实验中，FV-429抑制了糖酵解能力和前列腺癌细胞的生存能力。本研究发现FV-429可以诱发线粒体功能障碍和凋亡，AKT-HK2信号通路起着关键作用。此外，FV-429对AR依赖性的人类前列腺癌细胞有凋亡作用。在体内实验种，FV-429对LNCaP细胞的异种移植模型具有显著的肿瘤抑制活性，安全性高。总之，通过降低AR-AKT-HK2信号网络的调节，FV-429诱导了人类前列腺癌细胞的糖酵解抑制和凋亡，使FV-429成为潜在的晚期前列腺癌的一种治疗药物。实体肿瘤往往在中心出现缺氧，这会显著降低肿瘤化疗的敏感性。在本报告还发现紫杉醇对非小细胞肺癌产生缺氧耐药与HIF1 - α通路密切相关。HIF1 - α通过调节亲脂素、脂肪酸合成酶和激素调节元素结合蛋白1（SREBP1）和肉碱转移酶1（CPT1），从而导致脂质的吸收更加明显，同时增加脂肪酸合成并减少脂肪酸的氧化。当脂肪酸水平迅速下降时，这导致Wnt通路受阻，核内β-catenin降低，导致G2/M细胞周期发生阻滞。本报告发现FV-429一种天然黄酮类黄酮的衍生物，可以重新编程癌细胞代谢进而减少脂肪酸水平。此外，低氧环境会抑制紫杉醇诱导的G2/M阻滞，但联合FV-429却能提高紫杉醇对非细胞肺癌细胞的敏感性。FV-429进一步可以激活和调节非小细胞肺癌细胞中的脂肪酸代谢，显著降低细胞内的脂肪酸水平，并增加这些脂肪酸的氧化。因此，本报告表明，重新编程的脂肪酸代谢能使Wnt通路失活，进而引起G2/M周期阻滞，增强对紫杉醇对非小细胞肺癌细胞的敏感性。