新型铸币金属环状硫脲配合物的设计合成、抗癌活性及机理研究

Cancer is one of the most threatening diseases to humans of today. Study on the development and mechanism of new anti-cancer drugs is an important topic in the medicinal chemistry. Coinage metal complexes of an N,N'-disubstituted cyclic thiourea exert significant cytotoxicities to cancer cells and, in particular, the gold(I) thiourea complex exhibits a potent tightbinding inhibition of the anticancer drug target thioredoxin reductase, and the silver(I) thiourea complex inhibits inflammatory cytokine-stimulated NF-κB activity via IκB kinase inactivation. By variation of the thiourea ligand, metal thiourea complexes have the prospect to be a new class of metal-based drugs leads. Here we plan to design and synthesize a series of coinage metal complexes with N,N’-disubstituted cyclic thiourea ligands and the corresponding coinage metal complexes; determine their conformations and structures by MS, NMR and X-ray crystallography; evaluate their TrxR inhibitions and cytotoxicities; measure the metal uptake by inductively coupled plasma mass spectrometry; analyze the relationship between structure and activity; select the complxes with best anticancer activities; provide new ideas and basis for further research and development of coinage metal complexes anticancer drugs.

癌症是当今对人类最具威胁的疾病之一，新型的抗癌药物的开发及其作用机理的研究是当今药物化学的重要课题。前期研究发现金（I）、银（I）、铜（I）一价铸币金属环状硫脲配合物可抑制硫氧还蛋白还原酶TrxR的活性，阻断NF-κB途径，具有一定的抗癌活性。本项目拟设计合成一系列不同类型的环状硫脲配体分子及相应的铸币金属配合物，采用多种方法对其结构进行表征，评估配合物在生理条件下的稳定性，测定配合物对TrxR和癌细胞的抑制作用，研究细胞对配合物的选择性吸收，配合物在细胞内部的分布，探讨配合物结构与活性的关系和抗癌机理，筛选出具有良好抗癌活性的配合物，为此类金属配合物抗癌药物的深入研究提供理论依据和指导。

癌症是当今对人类最具威胁的疾病之一，新型的抗癌药物的开发及其作用机理的研究是当今药物化学的重要课题。基于对一类对硫氧还蛋白还原酶具有显著抑制作用的金（I）、银（I）、铜（I）铸币金属环状硫脲配合物的前期研究成果，我们进一步开发研究这类配合物作为潜在的抗癌药物：（1）设计合成了一系列不同取代基的环状硫脲配体分子，并对其合成工艺进行了化学方法学研究；（2）制备了相应的金（I）、银（I）配合物，并对其晶体结构和物理化学性质了表征；（3）对配合物进行了细胞毒性测试，筛选出了抗癌活性最好、稳定性最高的配合物进行了系统的抗癌机理研究，包括细胞周期、酶活性、蛋白质组学、各种路径的测试等，为金属配合物抗癌药物的深入研究提供新的思路和依据。