新型抗精神病药物对大鼠胰岛细胞分泌功能的影响及机制研究

近年来，新型抗精神病药物导致的血糖代谢障碍逐渐引起众多学者关注，此类糖尿病患者的增加严重危害了精神病患者的身心健康。但是至今我们对导致此类血糖代谢障碍的机制仍不甚清楚。申请人前期研究表明部分新型抗精神病药物如氯氮平导致的血糖代谢障碍与胰岛素分泌缺陷有关，离体实验证实了氯氮平对胰岛β细胞胞内钙离子浓度的直接抑制作用。本研究将通过动物实验，电镜下观察新型抗精神病药物影响大鼠胰腺超微结构的病理学证据，并围绕胰岛细胞胞膜葡萄糖转运蛋白表达、ATP敏感性钾离子通道功能状况以及钙离子内流情况这三个决定胰岛素分泌状况的关键点，结合胞内钙离子浓度检测和内质网钙库释放情况及细胞凋亡检测，深入阐述新型抗精神病药物特别是氯氮平抑制胞内钙离子浓度进而引起胰岛素分泌缺陷的主要途径和机制，从而指导精神科临床合理用药，并为防治新型抗精神病药物导致的血糖代谢障碍提供思路。

目的：深入阐述新型抗精神病药物特别是氯氮平引起糖代谢障碍的主要途径和机制，从而指导精神科临床合理用药，并为防治新型抗精神病药物导致的血糖代谢障碍提供思路。.方法：本研究将不同新型抗精神病药物分别对SD大鼠灌胃给药28天，分别检测第1天，第7天，第14天，第28天的各组大鼠体重，血糖，胰岛素，C肽等代谢指标，利用HE染色和免疫组化及细胞凋亡检测观察新型抗精神病药物影响大鼠胰腺超微结构的病理学证据，运用RT-PCR和免疫印迹技术检测不同新型抗精神病药物对胰岛细胞GLUT2mRNA和蛋白表达的不同影响，结合激光共聚焦显微镜对胰岛细胞钙内流及胞内钙离子浓度进行检测。.结果：持续灌胃第28天，氯氮平、奥氮平、利培酮和喹硫平组空腹血糖、胰岛素和C肽高于空白对照组（P<0.05)；而齐拉西酮、阿立哌唑组变化无统计学意义（P>0.05）。氯氮平、奥氮平组的体重高于空白对照组（P<0.05)；而齐拉西酮、阿立哌唑组变化不明显（P>0.05）。氯氮平组超微结构改变最为明显。氯氮平和奥氮平组大鼠胰岛β细胞GLUT2含量低于空白对照组，有显著性差异（P<0.05)。氯氮平、奥氮平组胞内钙荧光强度低于对照组，差异有显著意义（P<0.05）；利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑组与对照组差异无统计学意义（P>0.05）。.结论：不同新型抗精神病药物引起糖代谢障碍的机制不同，氯氮平所致糖代谢障碍的机制与药物的细胞毒性作用、胰岛素合成、分泌缺陷及胰岛素抵抗等多因素相关。基本按原计划完成研究。