TGFβ-1激活的激酶-1在白血病干细胞和祖细胞中的生存作用

TGFβ1激活的激酶1（TAK1），又称为MAP3K7或MEKK7，是有丝分裂源活化的最高层激酶（MAP kinase kinase kinase, MAPkkk）家族的重要成员。它介导包括造血生长因子和炎性因子等激活的生存信号，保护细胞免受不良因素所引起的细胞凋亡。我们发现，在白血病细胞中，TAK1活性明显高于正常造血干祖细胞。白血病细胞对TAK1抑制剂诱导的细胞凋亡明显高于正常造血细胞。我们推测，白血病细胞包括白血病干细胞的生存也依赖于TAK1介导的生存信号。在一定的浓度范围内，TAK1只杀伤包括白血病干细胞在内的所有白血病细胞，而对正常造血干祖细胞无明显影响。TAK1抑制剂很可能成为新型的白血病治疗药物。本研究试图通过比较白血病干祖细胞与正常造血干祖细胞对TAK1介导的生存信号的依赖性，揭示白血病细胞和造血细胞的生存机制，探讨TAK1抑制剂用于治疗白血病的可能性。

本研究试图通过比较白血病干祖细胞与正常造血干祖细胞对TAK1介导的生存信号的依赖性，揭示白血病细胞和造血细胞的生存机制，探讨TAK1抑制剂用于治疗白血病的可能性。整个实验在我们原设计的基础上稍加调整并顺利完成。 正如我们预实验中的发现，白血病细胞包括白血病干细胞对TAK1抑制剂诱导的急性死亡信号高度敏感，短期内使用TAK1抑制剂可杀伤大多数白血病细胞。但长期采用TAK1抑制剂可筛选出对这种抑制剂耐受的细胞。 体外克隆实验和体内移植实验发现，这种药物耐受细胞的致白血病能力比处理前细胞更强。提示TAK1抑制剂可能选择性的杀伤部分分化的白血病细胞，而对白血病干租细胞的杀伤能力不强，不适合用于白血病治疗。 进一步研究发现，抑制TAK1及其下游NF-κB信号可激活包括JNK和RIP1/RIP3信号。有趣的是，JNK和RIP1/RIP3信号的活化在正常造血干租细胞中诱导细胞的程序化凋亡（apoptosis）和坏死(necroptosis)，但在白细胞细胞中JNK和RIP1/RIP3信号分别介导一种由炎性分子TNF诱导的生存信号和分化阻止信号。同时发现这两种信号的活化不依赖于NF-κB信号的活化。这可以解释为什么TAK1-NF-κB信号单独抑制后部分白血病细胞仍然可以生存、长期抑制是其白血病致病能力增加的现象。我们进一步研究发现，许多白血病细胞分泌包括TNF在内的炎性分子。这些炎性分子可通过自分泌的方式诱导白血病细胞的增殖和生存，但对正常造血干祖细胞有明显抑制效应。这可以解释白血病患者中正常造血抑制的现象。 我们的研究表明，同时抑制TNF-JNK信号可以明显提高NF-κB抑制剂的白血病细胞杀伤效应，同时对正常造血干祖细胞起到保护作用。此外，我们发现，TNF诱导的RIP1/RIP3信号抑制白血病干细胞的成熟分化，对维持白血病干租细胞的自我更新和致白血病能力起重要作用。抑制TNF-RIP1/RIP3信号可以诱导白血病细胞的部分分化，使白血病细胞对其它诱导分化药物敏感性明显增加。所以， RIP1/RIP3抑制剂和其它粒细胞诱导分化物的同时使用不失为一种治疗白血病的有效手段。