ASPP2调控脂肪代谢在肝癌细胞增殖及化疗敏感性中的作用及其机制研究

Hepatocellular carcinoma is one of the most common cancers in the world. Cell abnormal proliferation is an special characteristic in HCC.According to some report, lipid metabolism plays a very important role in tumor proliferation. ASPP2 is the first identified member in ASPP family of proteins, which regulate apoptosis through interaction with p53 and its family members.ASPP2 plays a vital role in tumorgenesis and tumor progress in various cancers. Our group has demonstrated in the previous studies that slience of ASPP2 expression promotes tumor growth and metastasis in HCC.At the same time, we also found that slience of ASPP2 expression can decrease the Lipid droplets numbers and attenuates the content of intracellular triglyceride ; slience of ASPP2 expression can activate AMPK phosphorylation also. The result of gene chip shows that ASPP2 was associated with lipid metabolism .Here,we do analysis the role about ASPP2 mediated lipid metabolism in hepatocarcinoma cells proliferation and chemosensitivity.It will provide a new target for diagnosis and treatment in HCC.

肝细胞性肝癌（HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。最新研究报道脂肪代谢在肿瘤细胞异常增殖过程中发挥着非常重要的作用。ASPP2是新发现的肿瘤抑制基因，我们前期实验结果证实ASPP2表达下调有利于促进肝癌细胞的生长和转移；ASPP2可以提高肝癌细胞的化疗敏感性；慢病毒干扰ASPP2的肝癌细胞胞浆内脂滴的数量明显减少、甘油三酯的含量降低；抑制ASPP2表达可激活细胞内能量调控重要分子AMPK的磷酸化；基因芯片结果提示ASPP2与肝癌细胞脂肪代谢调控具有明显相关。本研究从临床标本的ASPP2相关分子表达和信号通路分析、 ASPP2--AMPK相关分子的信号途经研究和细胞生物学功能分析、抑制肝癌生长的整体动物实验等方面，探讨ASPP2如何通过调控细胞脂肪代谢抑制肝癌细胞的生长、增殖以及如何通过调控细胞脂肪代谢增加肝癌细胞的化疗敏感性，为临床肝癌的诊断和治疗提供了新的研究靶点。

肝细胞性肝癌（HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。最新研究报道脂肪代谢在肿瘤细胞异常增殖过程中发挥着非常重要的作用。ASPP2 是新发现的肿瘤抑制基因，其在肝癌细胞增殖和耐药方面的作用及其分子机制尚未得到更好的阐明。脂肪代谢是机体内非常重要的代谢途径之一，其在细胞内环境稳态的维持上发挥着不可忽视的作用。近几年来，脂肪代谢与肿瘤之间的关系成为了肿瘤研究的一大热点。本课题从细胞生物学、临床标本分析、基因芯片检测和动物学实验等方面研究ASPP2 分子在脂滴与胆固醇两种代谢途径中的作用及作用机制.首先，在脂滴代谢中，我们在体外通过shRNA 慢病毒干扰沉默ASPP2 的表达，发现肝癌细胞中脂滴水平下降，脂肪酸表达下降。通过细胞内定位和蛋白质免疫共沉淀，我们证明ASPP2 分子可以与Sirt1 分子发生结合，两者对脂滴产生协同作用。其次，在胆固醇代谢通路中我们证实慢病毒干扰沉默ASPP2 的肝癌细胞中胆固醇水平上升，与此同时，肝癌细胞的干性特征增强，而胆固醇代谢通路抑制剂辛伐他汀（Simvastatin）可以抑制ASPP2 沉默诱导的肝癌细胞干性特征，在体内裸鼠成瘤实验中，Simvastatin同样可以有效抑制下调ASPP2 所引起肝癌生长，进而说明ASPP2 通过胆固醇代谢途径影响肿瘤生长。ASPP2调控肿瘤细胞干性是通过与转录因子SREBP2结合，抑制SREBP2 与下游启动子结合从而发挥作用的。本课题阐释了ASPP2 在肝癌细胞中脂滴代谢与胆固醇代谢通路中的作用：1.ASPP2 可与调控脂质代谢关键信号分子Sirt1 结合，两者对脂滴产生协同作用；2.ASPP2 通过与转录因子SREBP2结合，抑制SREBP2 与下游启动子结合，进而影响肝癌细胞干性特征。这些发现拓宽了我们对肝癌细胞脂质代谢通路作用的认知，这为肝癌细胞诊断提供了新的方向，为抗肿瘤药物研究提供了新的靶点，为肝癌的治疗提供了新的策略。