葫芦素E介导FXR与STAT3信号通路交叉对话改善肝纤维化的机制研究

Hepatic fibrosis is the common pathological basis of various chronic liver diseases developing to liver cirrhosis. Interfering profibrotic cytokines and controlling inflammation are constant the research priorities of anti-hepatic fibrosis, while safe and effective medicines are still deficient in clinic. FXR plays an important role in the regulation of bile acid, Intrahepatic lipid metabolism and inflammation mediators. Researches between ligand of FXR and correlated cells and molecules of hepatic fibrosis present the new way for the treatment. FXR activates STAT3 to regulate cell proliferation, cell differentiation, apoptosis and immunological regulation. FXR affects SOCS3, a degenerative feedback factor of STAT3, and presents an extremely close relationship with hepatic fibrosis. Therefore, FXR-STAT3 crosstalk could be regared as the potencial targets for treatment of hepatic fibrosis. Cucurbitacin E is a triterpenoids isolated from Cruciferae or Cucurbitaceae. Previous study found cucurbitacin E could induce apoptosis of activated HSCs and presented a significant effect for treating hepatic fibrosis. The study focuses on regulation of cucurbitacin E on hepatic fibrosis via FXR-STAT3 crosstalk in vivo and in vitro.

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的共同病理基础，通过干扰促纤维化细胞因子信号通路或控制炎症反应一直是抗肝纤维化的研究重点。目前肝纤维化临床治疗缺乏安全有效的药物。FXR在胆汁酸、肝内脂类新陈代谢以及炎症介质调控中发挥重要作用，其配体与肝纤维化相关细胞和分子 的关系研究为肝纤维化治疗提供了新的思路。FXR活化细胞中STAT3参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节，同时FXR影响STAT3负反馈因子SOCS3，与肝纤维化有极其密切的联系。因此提出FXR和STAT3信号通路交叉对话是治疗肝纤维化的重要靶点。葫芦素E是十字花科或葫芦科植物提取的一种四环三萜类物质，前期研究发现葫芦素E可诱导活化肝星状细胞凋亡，具有显著抑制肝纤维化进程的作用。本研究基于FXR和STAT3信号通路交叉对话作为肝纤维化潜在治疗靶点，探讨葫芦素E改善或逆转肝纤维化的作用机制。

肝纤维化是慢性肝病走向肝硬化的必经之路，是因肝细胞炎症、损伤和修复所致。长期的慢性损伤因素的刺激下，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉积。肝星状细胞（HSC）的活化是肝纤维化发生过程的关键环节。各种损伤因素的刺激导致了HSC的活化。纤维化病理过程复杂，涉及很多机制，对其中的任何一个过程进程干预都将对肝纤维化的逆转起到积极作用。现在已证明早期肝纤维化是可逆的。.本研究结合体内外实验，阐明葫芦素E介导FXR与STAT3信号通路的交叉对话调控肝纤维化的分子作用机制，为肝纤维化治疗寻找具有明确作用靶点、安全有效的药物提供可靠的理论依据。明确FXR与STAT3信号通路交叉对话在肝纤维化作用机制中所发挥的作用；探明葫芦素E介导FXR和STAT3信号通路的交叉对话逆转肝纤维化作用；探究葫芦素E调控FXR和STAT3信号通路交叉对话的关键位点，明确葫芦素E如何参与FXR信号通路活化后对STAT3信号转导调节作用以及STAT3信号通路活化后对FXR信号转导调节作用，明确葫芦素E调控FXR和STAT3信号通路交叉对话的主要作用机制和关键位点。葫芦素E基于FXR与STAT3 调控呈现的显著肝纤维化改善作用，并调控针对肝纤维化所伴随的炎性反应，为葫芦素E可作为临床药物和明确的作用靶点提供理论依据。.项目在研期间，考虑体内肝星状细胞与所处肝脏微环境的关系，继续深入研究对葫芦素E通过调控FXR和STAT3的交叉对话改善肝纤维化作用的机制研究。本项目相关成果发表5篇SCI论文和1篇综述论文（均标注本基金项目编号）。在该国家自然科学基金的支持下，负责人获得2015年"吉林省自然科学学术成果奖"三等奖（排1，证书编号20153171）、2018年获得吉林省自然科学学术成果奖二等奖（排1，证书编号20172075）、2018年获得吉林省科学技术奖三等奖（排1，证书编号2018Z30008）。