在癌细胞和干细胞发育过程中基因双向转录动态变化的生物信息学研究和预测

传统生物学认为， 在真核生物转录调控中，只有启动子下游的基因在转录起始后会发生转录。最近，人们发现在人、小鼠和酵母基因组中也普遍存在启动子上游的转录，转录产物为一种短寿命的小片段RNA。而且，基因的双向转录在不同的细胞系中可以发生动态变化: 从一个细胞系到另一个细胞系，一个基因既可以从单向转录变成双向转录，也可以反过来，或者保持不变。基因双向转录的发现改写了传统的教科书理论，也给我们带来了很多重要的生物学问题，比如真核生物为什么需要双向转录？双向转录如何参与基因的转录调控？其动态变化是否和细胞发育分化过程有关？为探讨这些问题，本课题计划把研究焦点集中在把癌症和正常细胞相比和把不同阶段干细胞系相比时，基因双向转录的动态变化，从基因组、表观遗传组及转录组学等数据来挖掘基因双向转录动态变化的内在规律，然后在此基础上建立计算模型预测基因在细胞发育过程中的转录动态变化，并对这些候选基因进行深入分析。

基因的双向转录是真核生物基因转录的一个普遍现象。目前，已开发了多种测定基因双向转录的实验技术，如ASSAGE，GRO-Seq, strand-specific RNA-Seq, deepCAGE等。但通过下载相关的实验数据并进行比较分析，我们发现由于实验技术的灵敏度问题，不同的实验技术所获得基因的双向转录数据的一致性较差，这导致针对双向转录的机制很难获得一致性的结论。此外，基因的双向转录不仅发生在启动子区域，在基因内部也发现反义链上转录的转录本，这也给分析双向转录带来一定困难。对反义链转录本的分析，我们发现反义链转录可导致基因的表达有显著上升。我们针对基因启动子区域的双向转录也进行了进化分析，发现在物种间双向转录较保守的基因其表达水平显著偏高，表明双向转录在进化上有一定的选择性。除双向转录外，我们研究了基因转录的选择性剪接与表观遗传调控的关系，发现表观遗传调控在选择性剪接可能发挥了重要作用。此外，我们还开发了一 系列针对原始测序数据及基因表达数据进行分析的生物信息学工具，对于进一步深入研究基因的双向转录有重要意义。